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伍贻山，轩传顺，李文华，周正新
（1.安徽中医药大学第一附属医院长丰分院/长丰县中医院，安徽合肥231199；
2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽合肥 230601）
根据我国针对骨质疏松症的首次流行病学调查报告结果[1]，＞50岁人群中骨质疏松症患病率为19.2%，而＞65岁女性患病率更是高达51.6%。随着社会人口老龄化的发展，预测至2025年全球骨质疏松症患者将达到1.51亿，这无疑将会给医疗系统以及患者带来沉重的经济负担[2]。骨质疏松性骨折被称为“沉默的杀手”，是骨质疏松症所造成的严重并发症，而其中桡骨远端骨折约占老年人全身骨折的18%[3]。目前，手法闭合复位外固定已应用于大多数桡骨远端骨折病例[4]，然而合并骨质疏松者会引起骨稳态破坏，延缓骨折愈合，导致骨折愈合延迟甚至骨不连，因此多采用切开复位内固定术治疗[5]。中医药在治疗骨质疏松性骨折中具有促进骨折愈合、安全有效等特点[6]，但中药治疗骨质疏松性骨折的具体作用机制尚未明确。我院自拟的活血生骨汤具有活血行气、续筋生骨的功效，是我院治疗骨质疏松性骨折的常用方。本研究探讨了活血生骨汤对肾虚血瘀型骨质疏松性桡骨远端骨折内固定术后患者疗效的影响及可能的作用机制。
1.1 研究对象及分组选取2018年1月～2020年8月安徽中医药大学第一附属医院长丰分院（即长丰县中医院）创伤科收治的肾虚血瘀型原发性骨质疏松性桡骨远端骨折患者，共102例。根据单盲、随机分配原则，采用随机数字表法将入组患者随机分为观察组52例和对照组50例。本研究通过安徽中医药大学第一附属医院长丰分院医学伦理委员会批准，并且所有患者均签署了知情同意书。
1.2 病例选择标准
1.2.1 纳入标准 ①符合原发性骨质疏松症诊断标准[7]；
②经临床及影像学检查诊断为桡骨远端骨折，且为新鲜闭合性骨折，并准备接受切开复位内固定治疗；
③符合肾虚血瘀证的辨证分型标准[8]；
④年龄≥60岁；
⑤术前6个月未服用影响骨代谢的激素或其他相关药物；
⑥自愿参加本研究并签署了知情同意书的患者。
1.2.2 排除标准 ①合并有影响骨代谢的相关疾病或术前6个月内有服用影响骨代谢的激素或其他相关药物用药史的患者；
②多发性骨折患者；
③年龄＜60岁的患者；
④患有严重系统性疾患，手术风险高，经内科专家评估不能耐受手术治疗的患者；
⑤不愿意接受中医传统疗法或不配合随访的患者。
1.3 治疗方法
1.3.1 手术及术后常规康复锻炼 （1）手术治疗：2组患者入组后，均由我科同一医疗团队行切开复位钢板内固定术治疗。（2）常规康复锻炼：骨折复位和充分固定后，由专业骨科康复人员指导患者行手指屈伸、分指、合指和肩肘关节功能锻炼，循序渐进开展被动功能训练、前臂旋转功能训练和持重功能锻炼，训练强度需根据患者骨折愈合情况和耐受程度而定。
1.3.2 对照组于术后第2天开始给予口服碳酸钙D3片治疗。用法：碳酸钙D3片（惠氏制药有限公司生产，批准文号：国药准字H10950029），口服，每次1片，每日2次。连续治疗4周并均随访8周以上。
1.3.3 观察组于术后第2天开始给予中药活血生骨汤治疗。方药组成：骨碎补15 g、桑寄生15 g、当归15 g、三七15 g、自然铜20 g、杜仲15 g、鹿角胶15 g、独活12 g、川芎10 g、川牛膝20 g、续断10 g、延胡索15 g、熟地黄20 g、甘草5 g。上述中药均由安徽中医药大学第一附属医院长丰分院中药房提供。每日1剂，常规煎取300 mL，分早晚2次温服，连续治疗4周并均随访8周以上。
1.4 观察指标及疗效评价标准
1.4.1 骨折愈合情况分别于骨折复位后0.5、1、1.5、2个月复查时，拍摄腕关节正侧位X线片，采用骨折愈合评分系统（radiographic union scoring system for radius，RUSS）[9]，主要从皮质骨桥接长度、骨折线皮质骨上可见度、骨小梁矿化程度及骨小梁骨折线是否消失等项目评估骨折愈合情况。得分越高表示骨折愈合越好。同时记录骨折愈合时间。
1.4.2 腕关节功能评估治疗2个月后，分别采用Gartland-Werley腕关节功能评分表以及腕关节评估量表（patient-rated wrist evaluation，PRWE）评估2组患者的腕关节功能[10]。Gartland-Werley量表主要包括主客观评价、残余畸形、神经并发症等项目，0～8分为优良，9～20分尚可，＞20分较差，得分越高表示腕关节功能越差，反之越好。PRWE量表为患者自评，共15个项目，包括疼痛（5个）、功能（6个）、日常活动（4个），得分范围为0～100分；
评估前由主管医生及护士讲解评估方法细则。得分越高表示腕关节功能越差，反之越好。
1.4.3 中医证候评分参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]中的相关内容制定肾虚血瘀证的中医证候分级量化评分表，根据症状体征的严重程度，分为无、轻度、中度、重度4级，分别计为0、1、2、3分；
得分越高，表示症状体征越严重，反之越轻。分别于骨折复位0.5、1、1.5、2个月复查时，观察2组患者中医证候积分的变化情况。
1.4.4 血清骨代谢指标分别于治疗前及治疗2个月后，检测2组患者血清总Ⅰ型胶原氨基端延长肽（tPINP）、Ⅰ型胶原羧基末端肽（sCTx）含量。其中，sCTx为破骨代谢相关指标，tPINP为成骨代谢相关指标。
1.4.5 安全性评价观察2组患者治疗期间不良反应发生情况，评价2组治疗方案的安全性。
1.4.6 疗效评价标准治疗2个月后，根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]中的疗效评价标准评估临床疗效。显效：患者症状体征基本消失，骨折愈合时间缩短≥1/3；
有效：患者症状体征有明显改善，1/5≤骨折愈合时间缩短＜1/3；
无效：患者症状体征改善不明显，骨折愈合时间未缩短或延迟愈合。
1.5 统计方法应用SPSS 21.0统计软件进行数据的统计分析。骨折愈合时间、Gartland-Werley评分、PRWE评分、RUSS评分、中医证候积分、骨折愈合时间、血清骨代谢相关指标等计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验。临床疗效等计数资料以率或构成比表示，组间比较采用卡方检验。均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较研究过程中，有5例患者中途退出或脱落，最终有97例患者完成治疗和随访，其中，观察组49例，对照组48例。表1结果显示：2组患者的性别、年龄、骨折部位及骨折AO分型等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
表1 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者基线资料比较Table 1 Comparison of baseline information between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture [例（%）]
2.2 2组患者骨折愈合时间和腕关节功能评分比较表2结果显示：观察组的骨折愈合时间为（5.21±1.36）周，较对照组的（5.81±1.68）周明显缩短，差异有统计学意义（P＜0.05）。经2个月随访，观察组的Gartland-Werley评分和PRWE评分均较对照组明显降低，差异均有统计学意义（P＜0.01），表明观察组患者治疗后的腕关节功能更佳。
表2 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者骨折愈合时间和腕关节功能评分比较Table 2 Comparison of the fracture healing time and wrist function scores between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture（±s）
表2 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者骨折愈合时间和腕关节功能评分比较Table 2 Comparison of the fracture healing time and wrist function scores between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture（±s）
注：①P＜0.05，②P＜0.01，与对照组比较
组别观察组对照组P值例数/例49 48骨折愈合时间/周5.21±1.36①5.81±1.68 0.036 Gartland-Werley评分/分6.63±2.68②8.19±3.08 0.003 PRWE评分/分14.76±5.48②18.36±6.38 0.000
2.3 2组患者不同时间点RUSS评分比较表3结果显示：观察组在术后0.5个月和1个月时的RUSS评分均明显高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.01）；
而在术后1.5个月及2个月比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表3 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者不同时间点骨折愈合评分系统（RUSS）评分比较Table 3 Comparison of RUSS scores at different time points between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture （±s，分）
表3 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者不同时间点骨折愈合评分系统（RUSS）评分比较Table 3 Comparison of RUSS scores at different time points between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture （±s，分）
注：①P＜0.01，与对照组同期比较
组别观察组对照组P值例数/例49 48术后0.5个月4.49±0.31①3.85±0.26 0.000术后1个月7.12±0.29①6.15±0.30 0.003术后1.5个月7.42±0.31 7.37±0.29 0.087术后2个月7.73±0.45 7.70±0.41 0.165
2.4 2组患者不同时间点中医证候积分比较表4结果显示：观察组在术后1个月和1.5个月时的中医证候积分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；
而在术后0.5个月和2个月组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。
表4 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者不同时间点中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores at different time points between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture （±s，分）
表4 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者不同时间点中医证候积分比较Table 4 Comparison of TCM syndrome scores at different time points between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture （±s，分）
注：①P＜0.05，②P＜0.01，与对照组同期比较
组别观察组对照组P值例数/例49 48术后0.5个月23.91±2.53 24.02±3.16 0.092术后1个月20.09±2.39①21.41±2.89 0.032术后1.5个月17.23±2.52②19.46±2.89 0.008术后2个月16.56±2.63 16.73±2.78 0.247
2.5 2组患者治疗前后血清骨代谢相关指标比较表5结果显示：治疗前，2组患者的血清tPINP、sCTx水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2个月后，2组患者的血清tPINP水平均较治疗前明显升高（P＜0.05），血清sCTx水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清tPINP水平的升高作用和对血清sCTx水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。
表5 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者治疗前后血清骨代谢相关指标比较Table 5 Comparison of pre-and post-treatment serum bone metabolism-related indicators at different time points between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture （±s）
表5 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者治疗前后血清骨代谢相关指标比较Table 5 Comparison of pre-and post-treatment serum bone metabolism-related indicators at different time points between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture （±s）
注：①P＜0.05，与治疗前比较；
②P＜0.05，③P＜0.01，与对照组同期比较
组别观察组对照组P值例数/例49 48 tPINP/（ng·mL-1）治疗前59.2±1.71 60.1±2.43 0.528治疗2个月后76.6±2.32①③65.3±2.36①0.001 sCTx/（μg·L-1）治疗前0.63±0.05 0.64±0.06 0.743治疗2个月后0.30±0.07①②0.37±0.10①0.027
2.6 2组患者临床疗效比较表6结果显示：治疗2个月后，观察组的总有效率为95.9%（47/49），对照组为79.2%（38/48），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
表6 2组骨质疏松性桡骨远端骨折患者临床疗效比较Table 6 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with osteoporotic distal radius fracture [例（%）]
2.7 安全性评价治疗期间，2组患者均未出现明显不良反应，仅观察组有3例患者服用中药后出现轻度腹胀、便秘症状，未经处理自行好转，其余无明显不适，具有较高的安全性。
据统计分析预测，2050年我国骨质疏松性骨折患者预计数量将高达599万例。随着社会人口老龄化，骨质疏松症的发病率呈现逐年上升的趋势，同时老年人发生桡骨远端骨折的风险也随之上升[12]。目前，随着外科技术以及内固定材料技术的飞速发展，切开复位内固定术治疗复杂型桡骨远端骨折取得了良好的疗效。然而，合并骨质疏松症影响骨代谢稳态，导致骨折愈合过程缓慢，易发生骨折延迟愈合甚至不愈合，以及内固定物容易出现松动、脱出等术后并发症[13]。活血生骨汤作为本院自拟方，已广泛应用于治疗股骨头坏死、膝骨性关节炎等疾病的治疗[14-15]，其具有活血通络、益肾壮骨等功效，但有关活血生骨汤在骨质疏松性骨折患者中的应用尚未有研究报道。基于此，本研究进行前瞻性临床随机试验，以观察活血生骨汤能否促进肾虚血瘀型骨质疏松性桡骨远端骨折患者内固定术后的骨折愈合，并进一步评估其临床应用的安全性以及潜在的作用机制。
本研究发现，观察组能明显缩短骨折愈合时间，有效提高内固定术后患者RUSS评分以及降低术后患者Gartland-Werley和PRWE评分，改善患者中医临床症状，并能降低术后不良反应发生风险，提高临床治疗有效率。以上结果均表明活血生骨汤联合复位内固定能有效促进骨质疏松性桡骨远端骨折术后患者的骨折愈合过程，改善术后患侧腕关节功能以及整体机体条件，从而有利于患者的早期康复，并能降低术后并发症发生风险，提高临床治疗的安全性和有效率。
已有研究[17-18]发现，骨质疏松性骨折内固定术后骨折端骨形成迟缓，局部骨组织中破骨细胞活性增强，而成骨细胞及软骨细胞活性相对较弱，影响软骨性骨痂发育为成熟骨痂，从而延缓骨折愈合。然而，骨质疏松并不干扰骨折的早期愈合，在骨折后期的愈合进程中，骨吸收大于骨形成，打破了机体的骨稳态，导致骨矿化较少，胶原纤维形成不足，抑制成骨细胞活性，导致骨痂成熟及骨形成迟缓[18]，而血清中相关骨代谢指标能反映骨折愈合过程中骨稳态的情况[19-21]。本研究发现，活血生骨汤能有效提高骨质疏松性桡骨远端骨折患者术后2个月血清tPINP成骨代谢相关指标的表达水平，降低术后2个月血清sCTx破骨代谢相关指标的表达水平，因此推测活血生骨汤可通过调控骨愈合过程中破骨-成骨细胞骨稳态的重新平衡，从而起到促进骨折愈合的临床效果。由此，本研究结果提示：活血生骨汤联合复位内固定能有效促进肾虚血瘀型骨质疏松性桡骨远端骨折内固定术后患者的骨折愈合，并提高其内固定治疗有效率，降低术后不良反应发生率，其机制可能是通过促进骨稳态失稳后重稳等而起到促进骨折愈合的临床效果。
本研究存在的局限性：本研究有5例失访病例，可能对研究结果造成一定的偏倚。另外，本研究并未开展相关实验研究以验证其具体的作用机制以及活血生骨汤的有效作用成分；
且部分指标具有一定主观性，可能导致结果存在个体化差异。因此，今后还需进一步完善临床试验设计，加强对入选患者的管理，以及开展体内外实验研究以探讨其具体的作用机制。
综上所述，活血生骨汤能明显缩短肾虚血瘀型骨质疏松性桡骨远端骨折内固定术后患者的骨折愈合时间，提高骨折愈合评分，改善腕关节功能及中医临床症状，促进骨折后骨代谢重稳，从而提高临床疗效。
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