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余佳泽，张子寒，周 馨，杨敏捷，马婧嶔，张 雯，刘清欣，罗剑钧，颜志平
(复旦大学附属中山医院介入治疗科 上海市影像医学研究所国家放射与治疗临床医学研究中心，上海 200032)
门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)是肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)侵犯血管的常见表现之一，约60%的HCC患者首诊时即合并PVTT,且PVTT是HCC复发、转移的危险因素[1]，累及肝门部和/或门静脉主干可显著加剧肝功能恶化，增加食管胃曲张静脉破裂出血风险[2]。本研究观察125I粒子条-门静脉支架植入联合经皮经肝曲张静脉栓塞(percutaneous transhepatic variceal vein embolization, PTVE)预防HCC伴MPVTT上消化道再出血的效果。
1.1 一般资料 回顾性分析2015年1月—2019年12月16例于复旦大学附属中山医院接受125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE治疗的HCC伴MPVTT患者。纳入标准：①年龄18～75岁；
②明确诊断HCC伴MPVTT；
③既往至少发生1次上消化道出血，且消化内镜提示食管胃静脉曲张。排除随访时间<1个月者。本研究经院伦理委员会审核批准(B2022-597R)。治疗前患者均签署知情同意书。
1.2 仪器与方法 于超声引导下经皮穿刺肝内门静脉二级分支，之后交换6F Neff套件(Cook)。采用Cordis 4F VER导管于导丝引导下越过梗阻段至肠系膜上静脉或脾静脉，换入Cordis 4F猪尾巴导管行门静脉造影，测量门静脉梗阻段直径和门静脉压力，评估食管胃曲张静脉来源静脉。以微导管超选择插管，根据造影结果选用Cook弹簧圈和/或医用组织胶(北京康派特，按1∶2～1∶4比例与超液化碘油充分混匀)栓塞曲张静脉，以对比剂明显淤滞或反流为栓塞终点。根据门静脉梗阻长度评估所需植入的125I粒子(6711型，0.7 mCi，半衰期59.4天，组织半径17 mm，上海欣科医药)数目，经专用输送器将其连续封装于4F无菌医用导管制备125I粒子条；
引入2条Terumo导丝，依次植入E-Luminexx自膨式裸支架(直径12 mm或14 mm、长度60～100 mm， Bard)和125I粒子条。之后复查门静脉造影，测量门静脉压力，最后以弹簧圈和/或医用组织胶封堵肝脏穿刺道。
1.3 随访及指标观察 治疗后每4～6周于门诊或通过电话进行随访，随访终点为患者死亡，对存活者截止于2022年11月17日。定期复查血常规、肝功能、肾功能及凝血功能，以腹部增强CT评估HCC原发灶及支架通畅情况；
如肝内病灶仍有活性或出现新发病灶，且患者可耐受，则行TACE治疗，并以间接门静脉造影评估支架通畅情况。
随访期间以上消化道再出血为主要观察指标，支架通畅性及总体生存率为次要观察指标。上消化道再出血指治疗后再次发生上消化道出血，表现为呕血或黑便，且符合以下情况任一项：①需住院治疗；
②需输血治疗；
③血红蛋白下降≥30 g/L。支架通畅：增强CT或门静脉间接造影证实支架无狭窄或闭塞。
1.4 统计学分析 采用R 4.2.2统计分析软件。以Kaplan-Meier曲线分析治疗后上消化道出血率、支架通畅率及总体生存率。
2.1 一般资料 16例中，男13例、女3例，年龄45～70岁、平均(55.6±8.3)岁；
均有乙型肝炎病史，肝功能Child-Pugh分级A级10例、B级6例；
肿瘤分期均为中国肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)Ⅲa期，其中11例肝内多发病灶，5例单发病灶；
PVTT位于门静脉主干及右支9例，位于门静脉主干及左右支7例；
既往增接受内镜下食管胃静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation, EVL)、TIPS(图1)、部分脾脏栓塞术(partial splenic embolization, PSE)各1例，13例经保守药物治疗；
2例因急性活动性出血、14例因二级预防而接受治疗。
2.2 治疗及随访 对16例均成功实施125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE(图1)。12例食管胃曲张静脉发自胃冠状静脉，1例发自胃短静脉，3例发自胃冠状静脉及胃短静脉；
对6例仅以弹簧圈、5例仅以医用组织胶，对其余5例以弹簧圈联合医用组织胶予以栓塞。所有支架均充分覆盖门静脉梗阻段。于门静脉内植入15～30枚、平均(24.50±5.65)枚125I粒子。治疗前门静脉主干压力为(28.50±4.60)mmHg，植入支架后门静脉主干压力为(25.75±4.29)mmHg。
同期，患者均接受经导管肝动脉造影，7例发现合并肝动脉-门静脉瘘行栓塞治疗，其中3例同期行TACE，1例行TACE联合肝肿瘤微波消融术；
4例患者仅接受TACE，4例接受TACE联合肝肿瘤微波消融，1例患者行PSE治疗。
治疗后随访15～1 620天，中位随访时间207天。根据125I粒子辐射场强分布软件(125I籽源辐射场计算软件，复旦大学附属中山医院)计算得出，随访期间内MPVTT的辐射剂量为24.56～153.40 Gy、平均(105.73±38.04)Gy。
2.3 不良事件 16例治疗后均出现不同程度短暂发热及上腹部疼痛，经对症治疗后均好转；
未见严重治疗相关不良事件(如腹腔内出血、急性肝衰竭等)。
2.4 上消化道再出血 随访期间10例上消化道再出血，其中4例死亡、6例未再出血；
中位再出血时间为185天；
治疗后1、3、6及12个月累积无上消化道再出血率分别为87.50%、68.18%、53.03%及26.51%(图2A)。
2.5 支架通畅性 随访期间5例门静脉支架闭塞、11例支架均通畅，中位支架通畅时间为252天；
治疗后1、3、6及12个月累积支架通畅率分别为100%、93.33%、84.00%及31.50%(图2B)。
2.6 总体生存率 随访期间14例死亡(死于HCC进展、肝衰竭各5例，消化道再出血4例)，患者中位生存时间为210天；
治疗后1、3、6及12个月累积总体生存率分别为93.75%、74.04%、60.58%、13.46%(图2C)。
食管胃曲张静脉破裂出血是肝硬化HCC患者死亡的主要原因之一[3]。门静脉癌栓可明显升高门静脉压力，诱导或加重胃食管静脉曲张和潜在出血性并发症[4]。既往研究[5-6]报道，以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗HCC后，消化道出血发生率为14.0%～25.2%，而既往出血史和血管侵犯均为消化道出血的主要独立危险因素。因既往食管胃曲张静脉出血相关研究通常不纳入MPVTT患者，现有针对MPVTT相关消化道出血的研究尚少。
图1 患者男，64岁，PVTT致TIPS支架狭窄而接受125I粒子条-门静脉支架联合PTVE A.TIPS后腹部增强冠状位MRI示门静脉主干及左右支癌栓形成(箭)；
B.以球囊扩张TIPS分流道后行脾静脉造影，见门静脉主干闭塞，呈离肝血流，大量侧支循环开放；
C.肝动脉造影图示肝动脉-门静脉瘘，经肝内分流道回流；
D.行125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE，复查脾静脉造影图示门静脉呈向肝血流，支架显影良好，侧支循环未见显示；
E、F.治疗后5个月腹部增强轴位CT图示TIPS分流道闭塞(E，箭)，门静脉支架通畅，其内未见明显充盈缺损(F，箭)
图2 16例HCC伴MPVTT患者经综合介入治疗后无上消化道再出血率(A)、支架通畅率(B)、总体生存率(C)Kaplan-Meier曲线
刘清欣等[7]发现，以125I粒子条联合门静脉支架及TACE治疗原发性HCC伴门静脉癌栓可明显抑制癌栓进展并改善肝功能。既往研究[8-10]报道，门静脉支架同步植入125I粒子条序贯TACE治疗HCC伴MPVTT后，上消化道出血相关死亡率为11.7%～36.4%。本组对16例HCC伴MPVTT实施125I粒子条-门静脉支架植入联合PTVE治疗，随访期间10例发生上消化道再出血，其中4例因出血而死亡，上消化道出血相关死亡率为25.00%(4/16)。
既往研究[11-13]报道，TIPS治疗HCC伴MPVTT后上消化道再出血率为5.0%～39.2%，患者平均中位生存时间为1.1～4.7个月，并未能显著延长患者生存期；
其可能原因包括：TIPS后肝功能和肝脏血流动力学改变限制序贯TACE疗效[14]；
经TIPS途径快速建立门静体通道具有潜在肿瘤全身播散风险[12]；
PVTT进展严重影响分流道通畅性，影响TIPS疗效。本组16例随访期间10例出现上消化道再出血，治疗后1、3、6及12个月累积无上消化道再出血率分别为87.50%、68.18%、53.03%及26.51%，患者中位生存时间为210天。相较TIPS而言，125I粒子条-门静脉支架植入可改善梗阻段门静脉压力差，但并不能显著降低肝硬化相关门静脉压力，PTVE后新发侧支循环血管形成可能导致上消化道再出血发生，联合口服非选择性β受体阻滞剂或PSE减低门静脉压力可能有助于进一步预防再出血。
在支架通畅性方面，本组支架通畅中位时间为252天，稍低于本中心既往报道的9～13个月[15-16]。本组纳入的16例均有上消化道出血史，且部分合并肝动脉-门静脉瘘，虽同步经动脉途径予以栓塞，但来自肝动脉的高压血流可能影响门静脉支架通畅性。
综上所述，125I粒子条-门静脉支架联合PTVE对于预防HCC伴MPVTT患者上消化道再出血有一定疗效。但本研究为单中心回顾性分析，样本数小，且主要由操作医师根据经验选择栓塞材料，具有一定主观性，有待后续进一步完善。
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