【www.zhangdahai.com--其他范文】
张丽宝，王 芳，蔡相涛，许方燕，谭明福
(山东新华制药股份有限公司，山东 淄博 255000 )
克林霉素磷酸酯为化学半合成的克林霉素衍生物，它在体外无抗菌活性，进入体内后迅速水解为克林霉素而显示其药理活性。故其抗菌谱、抗菌活性及治疗效果与克林霉素相同，但它的脂溶性及渗透性比克林霉素好，可肌肉注射和静脉注射，因此克林霉素磷酸酯注射液有广泛的临床应用。
目前国家药监局发布《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》，明确已上市的化学药品注射剂仿制药，未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的品种，均需开展一致性评价。
本文将以克林霉素磷酸酯注射液质量和疗效一致性评价研究为例，对《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》 (以下简称技术要求)进行解读。
针对仿制药一致性评价中的参比制剂，CFDA先后出台了《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》(2016年第61号通告) 、《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序的公告》(2016年第99号) 等文件，明确了参比制剂的遴选原则，备案、推荐和申报程序。一般遴选原则如下：
(1)参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。
(2)若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。
(3)若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
根据上述参比制剂遴选指导原则，选定美国橙皮书中公布的参比制剂为Pharmacia And Upjohn Co的Clindamycin Injection，规格为EQ 150 MG BASE/ML。
技术要求中明确规定：注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂(RLD)相同。辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%～105%。如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
参比制剂的说明书中会明确处方组成，要做到辅料的用量相同，需要建立合理的分析方法对辅料的含量进行准确的测定，对参比制剂的处方组成进行全面的解析。
克林霉素磷酸酯注射液的参比制剂说明书明确了处方组成，包括克林霉素磷酸酯、苯甲醇、依地酸二钠、氢氧化钠或盐酸。
下面简要介绍各辅料用量的解析过程。
2.1 苯甲醇的研究
苯甲醇作为抑菌剂广泛应用于化妆品、食品以及制药[1]，苯甲醇具有中等抗菌活性，用于抑制革兰氏阳性菌、霉菌、真菌和酵母菌。对不同的微生物具体不同的抑菌效果，需要不同的最低抑菌浓度，同时过量的苯甲醇存在安全性的副作用。所以需对参比制剂中苯甲醇的含量进行充分研究，才能保证仿制药与参比制剂具有相同的抑菌能力和安全性。
苯甲醇含量的检测方法有气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱-质谱联用法(GC-MS)，这三种方法对苯甲醇含量的测定结果一致[2]。因此选定HPLC法对参比制剂中苯甲醇的含量进行检测，确定了处方中苯甲醇的含量。
2.2 依地酸二钠的研究
依地酸二钠在药物制剂、化妆品和食品中被用作络合剂。它能够与重金属离子形成稳定的水溶性络合物。依地酸二钠能够络合药液中的金属元素杂质如Fe、Cu和Mn等，作为抗氧剂的增效剂，促进注射液的稳定。
依地酸二钠的检测方法主要有两种，HILIC-ELSD法和HPLC法。这种检测均具有专属性良好、精密度高、重现性好等特点[3-4]。因此选定HPLC方法对参比制剂中依地酸二钠的含量进行检测，确定了处方中依地酸二钠的含量。
2.3 pH调节剂
图1 盐酸或氢氧化钠用量解析
注射液中pH调节剂主要有酸碱两类，酸性pH调节剂包括：盐酸、磷酸、硫酸等，碱类pH调节剂包括：氢氧化钠、碳酸钠，碳酸氢钠等。不同的pH条件以及使用不同种类的pH调节剂都会影响注射液的稳定性，因此需要对参比制剂中所用的pH调节剂进行分析，才能保证自制品与参比制剂具有相同的稳定性。
克林霉素磷酸酯注射液参比制剂说明书介绍药液的pH值采用盐酸或氢氧化钠进行调节，但未明确具体哪种注射液的pH调节剂，因此需要设计试验解析pH值调节剂的解析(图1)。
本文通过氯离子的定性试验，检测到参比制剂药液中不含有氯离子，因此确定了注射液的pH调节剂为氢氧化钠。采用氢氧化钠溶液将pH值调至与参比制剂一致的范围内，对比自制品与参比制剂的渗透压，结果显示两个产品的渗透压相同，因此最终确定了氢氧化钠的用量。
注射液是直接注入人体内部的一种剂型，常用剂量较大，注射液的无菌保证是注射液的最重要指标，按其生产工艺的不同可分为最终灭菌工艺和非最终灭菌工艺也即无菌生产工艺两种，无菌生产工艺的无菌保证水平(SAL)仅是灭菌工艺的1/103-/109[5]。因此生产工艺过程的关键是确定该品种使用无菌生产工艺还是最终灭菌工艺。
克林霉素磷酸酯注射液的参比制剂的说明书中，并未说明注射液的生产工艺，因此需要对参比制剂的包装形式经分析，对克林霉素磷酸酯的热稳定进行研究，综合各个研究结果，确定生产工艺(表1)。
表1 生产工艺解析
以上研究确定克林霉素磷酸酯注射液应采用无菌生产工艺。
4.1 原料药的研究
原料药是制剂中的活性成分(API)，是制剂发挥治疗作用的主要因素，因而也显著影响着制剂的关键质量属性(CQA)[6]。通过仿制药质量和疗效一致性评价研究工作，提升API的质量要求，从而提升注射液的质量。
根据技术要求，在克林霉素磷酸酯原料的质量标准中，收紧了细菌内毒素、微生物限度的标准，以满足注射液无菌生产的需要。根据克林霉素磷酸酯各国的标准，包括USP、EP、JP和中国药典标准，对克林霉素磷酸酯有关物质检查方法进行修订。同时对原料供应商进行全面审计，根据克林霉素磷酸酯的生产工艺，对元素杂质和致突变杂质的研究和评估，从而制定了相应的控制策略。
4.2 辅料的研究
根据技术要求，辅料应符合注射用要求。根据克林霉素磷酸酯各国的标准，包括USP、EP、JP和中国药典标准，对辅料的质量标准进行了提升。同时收紧了细菌内毒素、微生物限度的标准，以满足注射液无菌生产的需要。对辅料的元素杂质进行了研究，并制定了相应的控制策略。
随着相关注射相关技术指导原则的发布，注射剂的一致性正式拉开序幕。以克林霉素磷酸酯注射液的一致性评价研究工作为例，介绍了参比制剂如何选择、参比制剂的处方如何解析、生产工艺如何确认以及原辅料的研究如何开展。以本文思路为指导，根据具体的品种制定具体的研究方案，更好的开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作，推动我国注射剂的产业升级。
猜你喜欢 原研磷酸酯克林 再常见的东西也能被重新设计工业设计(2020年6期)2020-07-30中国原研抗癌新药走出国门中国生殖健康(2019年2期)2019-08-23烫不死的细菌儿童故事画报·发现号趣味百科(2019年5期)2019-07-14原研诺氟沙星片与自研诺氟沙星片溶出曲线对比中外医学研究(2019年13期)2019-07-11老鼠克林求学记小天使·五年级语数英综合(2017年8期)2017-08-09大米淀粉磷酸酯的制备及其理化性质研究中国粮油学报(2016年1期)2016-02-06硫酸锌电解液中二(2-乙基己基)磷酸酯的测定中国资源综合利用(2016年7期)2016-02-03不倒的陀螺儿童故事画报·发现号趣味百科(2015年6期)2015-08-17克林霉素用药不良反应的特点研究分析中外医疗(2014年24期)2014-11-20不同取代度板栗淀粉磷酸酯理化特性研究中国粮油学报(2014年8期)2014-02-06本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0809/637392.html
