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莫帮前，王永峰，刘德明，，马旭辉，周博涛，蔡 辉△
（1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；
2.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000）
癌症的检测和治疗有了很大的进步，然而大多数癌症的五年生存率仍然相对较低[1]。癌症严重威胁着人类的健康。通常，大多数癌症最终会发生转移，包括淋巴结转移和远处转移，这是预后不良的一个重要指标[2-3]。然而，转移的确切机制仍不清楚。鉴于这种情况，寻找新的预测肿瘤转移的分子标记物进行靶向治疗，预测癌症患者的预后已成为癌症研究的关键问题。一些lncRNA在肿瘤发生发展过程中具有特异性的表达，有可能成为诊断和监测肿瘤的生物标志物[4]。
长链非编码RNA（Long Noncoding RNA，lncRNA）是转录的RNA分子，其长度大于200个核苷酸，缺乏有意义的开放阅读框架[5]。在很多疾病中，lncRNA有很多重要的功能，包括表观遗传调控、转录和转录后调控[6]。越来越多的证据表明，某些lncRNAs在不同类型的癌症中存在着异常调控。长链非编码RNA癌症易感性15（lncRNA CASC15）是染色体6p22.3中一个长的异源性非编码RNA位点。最近的研究表明在多种肿瘤，例如胃癌[7-8]、宫颈癌[9-11]、非小细胞肺癌[12-14]、肝癌[15-17]、膀胱癌[18]、舌鳞状细胞癌[19-20]、卵巢癌[21-22]、结直肠癌[23-24]、神经母细胞瘤[25]、乳腺癌[26]、前列腺癌[27]、鼻咽癌[28]、黑色素瘤[29-30]等中表达异常，而且CASC15的表达水平与特定的临床特征有关，例如肿瘤大小、分化、淋巴结转移、远处转移病因、TNM分期，总生存时间和耐药性。
2.1 CASC15与胃癌
胃癌是全球癌症相关死亡的第三大原因[31]。Yao等[8]研究发现CASC15在胃癌组织中的表达明显增高，且与患者的总生存期呈负相关，与肿瘤大小，TMN分期呈正相关。Wu等[7]研究发现CASC15在胃癌组织和细胞中高度表达，过表达CASC15可通过诱导细胞周期阻滞和凋亡。CASC15可通过影响EMT的进展而影响细胞的迁移和侵袭能力，通过与EZH2和WDR5相互作用调节细胞核内的CDKN1A，参与了胃癌的致瘤作用。CASC15的敲除引发了ZEB1在细胞质中的沉默，CASC15 与miR-33a-5p 的 竞 争 性 结合 有 关。CASC15可以促进胃癌细胞的增殖，有望成为预测胃癌预后的分子标志物，成为潜在的治疗靶点。
2.2 CASC15与宫颈癌
宫颈癌是第四个女性最常见的癌症[32]。Shan等[9]证实宫颈癌组织中CASC15的表达高于邻近的正常组织，其表达与淋巴结转移和FIGO分期，不良预后相关。敲低CASC15，可通过上调E-钙粘蛋白和下调N-钙粘蛋白的表达来抑制宫颈癌的细胞侵袭能力和上皮-间充质转化（EMT）信号通路。Zhang等[11]发现癌组织中CASC15的表达明显高于癌旁的正常组织，CASC15可通过靶向miR-101-3p促进细胞增殖，抑制细胞凋亡。因此，以上研究认为CASC15可能是宫颈癌诊疗中的潜在生物标志物。
2.3 CASC15与肝细胞癌
肝癌是全球癌症相关死亡的第二大原因，是全球恶性肿瘤新发病例第七位[33]。He等[15]研究表明，CASC15在肝细胞癌组织中过表达，与预后不良相关。CASC15表达下调时，凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax增加，激活内源性细胞凋亡途径，裂解caspase-3和PARP；
同时，上皮标记蛋白（E-cadherin）表达增加，间质标记蛋白（N-cadherin）表达减少，从而抑制了细胞迁移和侵袭能力。Li等[16]研究发现CASC15在肝细胞癌细胞中，通过miR-33a-5p上调TWIST1基因的表达，减少细胞凋亡，降低E-cadherin蛋白水平来促进肝细胞癌细胞的EMT。Wang等[17]发现在肝细胞癌中，CASC15可能激活Wnt/β-catenin通路通过增强SOX4的表达，从而促进肿瘤进展。总之，CASC15在肝细胞癌中表达并能促进肿瘤细胞的增殖和转移，可能是肝细胞癌潜在的治疗靶点及预测预后的生物学标志物。
2.4 CASC15与肺癌
由于非小细胞肺癌的高转移率，其五年生存率仍然很低[34]。Yu等[12]的研究中，CASC15在非小细胞肺癌中表达明显上调，CASC15通过miR-130b-3p促进非小细胞肺癌的细胞增殖、侵袭和迁移。Bai等[13]发现在肺癌组织和细胞中，CASC15 表达上调，CASC15通过miR-766-5p/KLK12轴促进肺癌细胞的增殖和侵袭。因此，以上研究认为CASC15可能是肺癌诊疗中的潜在生物标志物。
2.5 CASC15与舌鳞癌
舌鳞状细胞癌是口腔最常见的恶性肿瘤。Wu等[19]发现舌鳞癌组织中的CASC15上调，与患者的生存相关，CASC15可能下调miR-124抑制舌鳞癌细胞迁移和侵袭。Zuo等[20]发现舌鳞癌细胞中CASC15的表达升高，通过靶向抑制了miR-33a-5p，上调ZEB1的表达，从而促进了舌鳞癌细胞细胞的增殖，周期和迁移。但CASC15促进舌鳞癌进展的具体机制尚需进一步探索。
2.6 CASC15与卵巢癌
卵巢癌是全球三大妇科恶性肿瘤之一，其早期症状隐匿，缺乏有效的临床筛查手段，病死率较高，预后较差。Li等[21]发现CASC15通过浸润miR-542-3p促进卵巢癌的发生发展。Shi等[22]发现CASC15在卵巢癌组织和细胞中的表达较低，与患者的TNM分期、分化、大小密切负相关，与总生存期和无进展生存期呈正相关。CASC15的过表达抑制了卵巢癌细胞的恶性化，包括增殖、集落形成、细胞周期、迁移和侵袭，促进了细胞凋亡；
CASC15可通过调控CASC15/miR-221/ARID1A轴，在卵巢癌中发挥抑癌作用。因此，以上研究认为CASC15可能是卵巢癌诊疗中的潜在生物标志物。
2.7 CASC15与结直肠癌
近年来，结直肠癌死亡率仍呈上升趋势[33]。肿瘤转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。Jing等[23]发现CASC15在结肠癌组织中的表达上调，且其表达与临床肿瘤转移阶段和肿瘤转移相关。结果表明，CASC15 可 以 抑 制miR4310 促 进 了LGR5 的 表 达；
CASC15通过以miR4310/LGR5依赖性方式激活Wnt/β-Catenin信号通路来促进结肠癌的生长、转移。Gao等[24]研究发现CASC15在抗奥沙利铂的结直肠癌组织和细胞中上调，CASC15表达水平高的患者预后较差。CASC15沉默通过调节miR-145/ABCC1轴克服了CRC的奥沙利铂耐药性，为结直肠癌化学耐药性提供了潜在的治疗靶点。综上，CASC15可促进结直肠癌发生发展，可能是结直肠癌检测及判断预后的潜在生物学标志物。
2.8 CASC15与黑素瘤
Yin等[29]发现CASC15在黑色素瘤组织中表达上调，并与病理晚期相关。CASC15通过募集EZH2并随后提高PDCD4启动子区H3K27me3水平来负调节PDCD4表达，促进黑色素瘤细胞的增殖和侵袭。Sheng和Wei[30]的研究表明CASC15通过激活Wnt/β-catenin信号通路促进黑素瘤细胞的增殖，迁移和侵袭，抑制CASC15可通过下调Survivin和Bcl-2以及上调Bax来降低黑素瘤细胞的增殖并促进其凋亡。综上，CASC15可促进结黑素瘤发生发展，可能是黑素瘤潜在生物标志物。
2.9 CASC15与其他的肿瘤
Yu等[18]报道CASC15在体外下调了膀胱癌中miR-130b-3p的表达，促进了细胞的迁移和侵袭。Yu等[26]研究发现CASC15在乳腺癌组织和细胞中高表达，CASC15的敲除抑制了乳腺癌细胞的增殖、侵袭和肿瘤生长，KLF5/CASC15/miR-153-3p/KLF5正反馈环加速乳腺癌恶性行为和肿瘤发生。Zhang等[27]发现，在前列腺癌组织和细胞中，CASC15表达水平明显升高，CASC15通过吸附miR-200a-3p增强前列腺癌细胞的迁移和侵袭能力。Xue和Cao[28]研究发现鼻咽癌组织中CASC15 的表达明显高于癌旁组织，CASC15在体内外通过浸润miR-101-3p增强鼻咽癌细胞的增殖和转移。
CASC15充当致癌或者抑癌基因并调节细胞生物学功能，包括细胞增殖，迁移，侵袭，凋亡和周期。此外，CASC15充当ceRNA来调节表达miRNA的表达并影响其表达下游基因或调控特异性经典信号通路（见表1）。一种lncRNA可以调控数十或数百种不同的miRNAs和靶信号分子。同时，由于肿瘤进展和肿瘤发生的复杂过程，不同的miRNAs和靶信号分子在不同的肿瘤中发挥不同的作用。因此，由于不同类型癌症的性质不同，CASC15可以重新激活不同的miRNAs和靶向信号分子。
表1 lncRNA CASC15在癌症中的潜在靶点和通路
越来越多的证据证实，lncRNA表达异常可能以一种促癌或抑癌的方式调控肿瘤进展和发生。lncRNA作为肿瘤标志物在癌症诊断和预后中具有潜在的应用价值。lncRNA CASC15在多种恶性肿瘤中特异性的表达，具有促癌作用，在肿瘤侵袭及转移中扮演着重要角色。CASC15作为新发现的一种长链非编码RNA，随着不断深入研究，其与肿瘤的关系将逐渐被揭示。目前有关lncRNA CASC15与肿瘤的关系大部分研究集中于调控基因表达水平，少量进行体外细胞功能实验。其在肿瘤发生发展中的生物学机制仍有待进一步探索，需要在肿瘤中进一步研究它的具体作用，及其异常表达的原因。研究lncRNA CASC15与下游靶基因的关联及调控网络等分子机制，以期成为肿瘤潜在的早期诊断及预后的生物标志物及治疗的靶点。
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