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杨凡， 林蒙
集成磁共振成像技术是基于多回波多延迟采集方法，对每一层信号用不同的回波时间和延迟饱和以交错的方式进行采集，是一种新的定量MRI技术。与其它多模态MRI技术相比，其可以通过一次图像采集产生多个定量序列和常规加权序列，并且可以准确获得定量纵向弛豫T1(1/R1)值、横向弛豫T2(1/R2)值及质子密度(PD)值。集成MRI技术具有稳定性好、整体扫描时间短的优点，目前主要应用于中枢神经系统疾病的诊断和评价中。近年来，随着集成MRI技术的不断优化和研究的进一步深入，图像信噪比及空间分辨率明显提高，使得集成MRI技术的应用范围扩大到了非中枢神经系统。目前，集成MRI技术在肿瘤相关领域中的研究日渐增多，本文将对集成MRI技术的特点及其在全身肿瘤中的应用进行综述。
1.集成MRI技术的基本原理
目前临床上使用的集成MRI采集技术包括多动态多回波序列(multidynamic multiecho，MDME)、稳定进动的分段反转恢复快速成像序列(inversion recovery-prepared true fast imaging with steady-state precession，IR-TrueFISP)、磁共振指纹序列(magnetic resonance finger printing，MRF)、顺序采集梯度回波序列(strategically acquired gradient echo，STAGE)及多路径多回波序列(multipathway multiecho，MPME)等[1]。其中常用的MDME技术采集过程分为两个阶段：在第一个阶段(饱和)，在层面m上施加一个120°饱和脉冲，随之将其损毁；
在第二个阶段(采集)，使用90°激发脉冲a和多个180°重聚焦脉冲为层面n提供有效的饱和延迟时间，并进行采集。通过层面m和n的组合，可以获得不同R1和R2弛豫的图像矩阵[2]。最后选择适当的TE和TR，能够生成T1WI、T2WI和质子加权(proton density weighted image，PDWI)图像，增加TI可生成反转恢复图像，如短TI反转恢复脉冲序列(short T1 inversion recovery，STIR)和快速小角度激发反转恢复序列(fluid attenuated inversion recovery，FLAIR)。
2.集成MRI技术的特点
集成MRI技术可定量评估及可重复性良好:集成MRI技术可以定量测量组织的T1、T2弛豫值及质子密度值(proton density，PD)，用于定量组织评估和治疗疗效监测[3]。在单次扫描结束后，集成MRI技术会生成R1、R2图及PD图，凭借R1、R2图可生成T1、T2-mapping，之后再自动重建出各种对比加权图像[4]。
Krauss等[5]应用集成MRI技术对健康志愿者使用两种不同的头部线圈进行扫描，采集两次图像中脑灰质、脑白质及脑脊液的T1、T2及PD值，结果发现两次扫描之间组织弛豫值差异无统计学意义。此外，集成MRI技术的稳定性和可重复性也已经在乳腺、膝关节及脊柱等部位得到了验证[6-8]。
集成MRI技术扫描时间短及对比度良好:集成MRI技术可以在6 min内重建10种对比加权图像[4]，针对不同患者及临床需求，可以回顾性地个性化调整参数，提高病灶的对比度。对脑转移瘤的相关研究结果显示对比增强的集成T1IR图像的病灶-脑白质对比度和信噪比高于对比增强的常规T1IR图像[9]。此外，对比增强的集成T1IR图像不仅可以显示更多的脑转移病灶，还可以显示常规增强图像中被血流相关伪影隐藏的转移灶，如乙状窦周围的转移灶及邻近浅表血管的脑皮质转移灶等[9]。
Betts等[10]采用集成MRI技术评估30例儿童患者的中枢神经系统，发现集成MRI图像可以替代常规T1、T2图像，且集成MRI技术节省了约一半的扫描时间，有助于减少儿童因麻醉产生的风险和增加每日患者检查量[4]。此外，更多研究表明集成MR有望用于痴呆、精神异常及孕妇等不能耐受长时间检查的患者[3]。
集成MRI技术应用度较低及图像质量良好:有研究发现集成MRI图像的组内相关系数低于常规MRI图像(分别为0.858和0.950)，原因可能是观察者对集成MRI图像生疏[11]。Blystad等[3]认为虽然集成MRI图像质量低于常规图像，但其诊断准确性与常规扫描图像近似一致。另一项研究认为集成T2FLAIR图像更容易受到流动伪影和白噪声伪影的影响[12]，虽然不影响整体集成MRI图像的诊断准确性，但在临床工作中可能需要常规T2FLAIR图像来辅助。未来随着扫描技术的不断优化以及集成MRI的广泛应用，集成MRI技术会更加便利。
肿瘤的发生、发展、浸润和转移都与其内在结构变化密切有关，组织结构变化可引起T1、T2值的改变。对肿瘤组织弛豫特性进行定量分析有助于良恶性病变的鉴别、恶性肿瘤的分级及评估恶性肿瘤的浸润情况等。集成MRI技术能够定量分析肿瘤组织弛豫特性，为临床诊断、治疗等方面的研究提供了更多信息。
1.在肿瘤诊断方面的应用
不同病理类型及恶性程度肿瘤的弛豫特性存在不同程度差异,定量弛豫值的高低受到组织构成的影响，如大分子浓度、水合状态和组织含水量等[13,14]。与良性肿瘤细胞相比，恶性肿瘤细胞体积较大，细胞质及细胞间质丰富，且常有淋巴细胞和浆细胞浸润，这些微观结构改变会导致定量T2值减低[6,15]。
对乳腺肿块的相关研究结果显示，恶性乳腺肿块的定量T1值高于良性肿块[分别为(1611.61±215.88) ms和(1242.86±139.27) ms]，而恶性肿块的定量T2值低于良性肿块[分别为(80.93±7.51) ms和(91.20±6.36) ms]；
以定量T1值=1345.00 ms作为阈值时，诊断乳腺恶性肿块的ROC曲线下面积为0.931[16]。此外，当联合定量T1、T2值作为鉴别参数时，ROC曲线下面积提高到了0.978，Gao等[17]研究发现联合定量T2、PD值和ADC值在鉴别乳腺肿块良恶性方面比BI-RADS分级系统更高的诊断特异度(分别为87.50% 和75.00%)和阳性预测值(分别为94.50%和89.80%)。
鼻咽癌的定量T1、T2及PD值明显低于鼻咽良性增生组织[18]，当以定量T2值=88.50 ms作为阈值时，诊断鼻咽癌的ROC曲线下面积为0.894，诊断敏感度、特异度分别为90.00%、80.00%。Shi等[19]研究发现甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的定量T2值[(21.73±2.09) ms]低于甲状腺良性结节[(28.78±5.02) ms]，其可能原因是定量T2值的降低与肿瘤内铁质沉积有关。
有关子宫肿块良恶性鉴别的研究结果显示子宫肉瘤的定量T2值更高[分别为(93.15±7.14) ms 和(66.78±10.94) ms]，当以T2值=82.50 ms作为阈值时，诊断子宫肉瘤的ROC曲线下面积为0.974，诊断敏感度、特异度分别为95.00%、92.00%，当联合增强MRI和后处理得到的定量T2参数(T2WI上的肿瘤-子宫肌层对比率)进行鉴别诊断时，诊断敏感度达到100%，这避免了恶性肿瘤的漏诊[20]。
Carter等[21]在37例卵巢肿块患者中勾画了109个肿块ROI，根据ROI中囊实性成分比例主观地分为81个囊性ROI和28个实性ROI。当只选取实性ROI作为统计对象时，恶性肿块的T2值高于良性肿块(分别为128.9 ms和81.92 ms)，而将全部ROI作为统计对象时，恶性卵巢肿块的T2值低于良性肿块(分别为271.38 ms和452.85 ms)，研究者分析可能原因是恶性卵巢肿瘤常表现为囊实性不均质肿块，囊性均质肿块常提示良性，而囊性区域通常会延长T2值。此外，实性卵巢肿块的T2直方图分布特性的组合(T2平均值、标准偏差、偏度和峰度)可为良恶性鉴别提供依据，其ROC曲线下面积为0.900[21]。
对前列腺癌的相关研究结果显示，当肿块位于移行带时，前列腺癌组织的定量T1、T2值低于间质增生和腺体增生组织；
当肿块位于外周带时，前列腺癌组织的定量T1、T2值低于非癌性增生组织，当以定量T1值=1248.35 ms作为阈值时，诊断外周带前列腺癌的ROC曲线下面积为0.827，诊断敏感度、特异度分别为91.30%、66.67%[22]。Cui等[22]认为定量T1、T2值有助于鉴别前列腺结节的良恶性，但其诊断价值低于ADC值；
而Mai等[23]研究认为定量T2值的诊断价值更高，两项研究结论的差异可能是b值大小不同(分别为50/1400和50/1000，单位为s/mm2)导致的。
2.在肿瘤分级方面的应用
肿瘤分级是根据显微镜下肿瘤细胞外观进行的分类系统，有助于预测肿瘤生物学行为。高级别肿瘤分化程度低，侵袭性高，其内部结构具有更高的异质性，这些不同导致了组织弛豫值发生改变[6]。
基于肾透明细胞癌的相关研究结果显示高级别肾癌的定量T2值低于低级别肾癌[分别为(97.00±12.00) ms和(132.00±22.00) ms]，当以定量T2值=110.00 ms作为阈值时，ROC曲线下面积为0.930[24]，其可能原因是肿瘤内部存在密集的增殖细胞、间质网状蛋白沉积和不规则的肿瘤脉管系统[25,26]。
Cai等[27]研究了集成MRI在膀胱癌分级中的应用，结果显示高级别膀胱癌的定量T1、T2及PD值明显低于低级别膀胱癌[两者T2值分别为(106.00±19.00) ms和(124.00±23.00) ms]，以T2值=109.00 ms作为阈值时，ROC曲线下面积为0.723，诊断敏感度、特异度分别为77.80%、66.70%。Wang等[28]也发现高级别膀胱癌的定量R2值高于低级别膀胱癌[分别为(20.96±7.75)s-1和(16.55±5.54)s-1]，两者之间差异有统计学意义，可能原因是高级别肿瘤生长迅速常伴坏死，细胞内大分子物质被释放到细胞间隙等[6,29]。Cai等[27]研究发现虽然ADC值的诊断价值高于集成MRI，但由于集成MRI稳定性好及扫描时间短，在膀胱肿瘤相关应用中有很高的应用价值。
基于子宫颈癌的相关研究结果显示低分化子宫颈癌的定量T2值低于高分化宫颈癌[分别为(83.80±9.50) ms和(92.80±9.50) ms]，差异有统计学意义，当以定量T2值=89.20 ms作为阈值时，ROC曲线下面积为0.768，且其诊断效能高于ADC值[30]。
相关研究发现集成MRI技术有助于前列腺癌的危险分层，其中高级别(Gleason评分≥7)前列腺癌的定量T2、PD值低于低级别(Gleason评分≤6)前列腺癌[T2值分别为(80.9±5.48) ms 和(87.66±5.89) ms，PD值分别为(73.79±4.60) ms和(79.47±7.29) ms]，两者之间差异均有统计学意义[22]。
3.在肿瘤微浸润方面的应用
淋巴血管间隙侵犯(lymphovascular space invasion，LVSI)被定义为淋巴管/血管内存在肿瘤细胞，是影响子宫颈癌预后的一个主要因素[31]。Li等[30]研究发现定量T2值在鉴别有无淋巴血管间隙侵犯方面优于ADC值，其中无淋巴血管间隙侵犯子宫颈癌的定量T2值高于有淋巴血管间隙侵犯的子宫颈癌[分别为(93.90±9.10) ms和(82.20±8.20) ms]，当以定量T2值=88.10 ms作为阈值时，诊断子宫颈癌淋巴血管侵犯的ROC曲线下面积为0.852，诊断敏感度、特异度分别为83.70%、85.00%。
脑组织恶性胶质瘤具有渗透性，周围常伴组织水肿，故临床上难以鉴别肿瘤浸润与瘤周组织水肿。有学者发现比较增强前后T1缩短程度可以反映肿瘤的微小浸润[32]。Blystad等[33]研究了20例恶性脑胶质瘤患者的瘤周R1值特点，结果显示增强前后瘤周区域R1差值高于同层面对侧正常脑实质[分别为(0.047±0.029)s-1和(0.032±0.029)s-1]，差异有统计学意义，可能原因为肿瘤微小浸润伴新生血管，导致R1值发生变化，所以R1值的差异可能反映了难以在常规增强图像显示的肿瘤浸润病变，与既往研究结果类似[34,35]。
4.在肿瘤分子分型方面的应用
由集成MRI技术获得的定量T1、T2值有助于鉴别乳腺癌的分子标记及分子亚型[36]。Matsuda等[37]研究发现三阴性乳腺癌的定量T2值比其它类型乳腺癌更高[分别为(96.44±17.81) ms和(78.94±11.83) ms]，以定量T2值=83.50 ms作为截点时， ROC曲线下面积为0.780，诊断敏感度为93.80%，可能原因为三阴性乳腺癌比其它类型乳腺癌有更高水平的血管内皮生长因子以促进血管生成，进而提高了定量T2值[36,38]。Ki-67表达水平是乳腺癌中一个有价值的预后因子，相关研究发现增强后T1值的标准偏差在乳腺癌Ki-67高表达组(Ki-67≥14%)与低表达组(Ki-67<14%)之间差异有统计学意义(分别为135.07±55.37和60.35±36.26，P<0.05)，当以98.5作为阈值时，ROC曲线下面积为0.885，其诊断敏感度、特异度及准确度分别为77.80%，87.00%及82.00%[39]。
集成MRI技术可以提供更高的软组织分辨率，在以CT图像为基础的靶区勾画中展现了很好的应用价值。部分研究借助双金字塔网络对男性盆腔CT图像开发了一种集成MRI辅助的多器官分割方法[40,41]，通过双金字塔网络，结合CT图像提供的骨结构信息和CT辅助的集成MRI图像提供的软组织信息，可以同时分割盆腔多种器官组织，有助于简便目前放疗计划制定的工作流程。Dai等[42]研究发现集成MRI技术辅助的深度学习方法在头颈部肿瘤危及器官的勾画中优势明显，其可以快速准确勾画危及器官，有助于头颈部肿瘤放疗计划的制定。
集成MRI是一种新的图像采集和分析方法，其可以定量测量组织T1、T2及PD值。在单次扫描中，集成MRI可以重建多种对比加权图像，提高了扫描灵活性。目前，集成MRI技术在肿瘤中的应用主要是肿瘤诊断、肿瘤分化、肿瘤微浸润及肿瘤分子分型等方面，但其具有稳定性高、可重复性好、扫描简便等优势，随着MRI技术的快速发展和研究的进一步深入，集成MRI技术在肿瘤相关领域中的应用会更加开阔。
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