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蔡争， 宋建涛， 甄文瑞， 梁乐乐， 叶映雪
肝癌是中国第四常见恶性肿瘤，也是第二大癌症相关死亡原因，约70%的患者确诊时已为晚期，因此失去了手术切除的机会[1]。经导管动脉化疗栓塞是治疗不可切除肝癌的有效方法[2]。近年来，随着栓塞材料的不断发展，经动脉载药微球化疗栓塞术(drug-eluting beads transarterial chemoembolization，DEB-TACE)在肝癌的临床治疗上得到逐步应用[3]。然而，近期的研究表明，CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗方法并非对所有肝癌患者有效，部分患者疾病并未得到缓解，甚至出现了疾病进展[4]。因此寻找与肝癌治疗疗效有关的标志物对选择治疗方式及改善患者预后具有重要意义。MRI扩散加权成像可无创性精准测定肿瘤细微结构和活性情况，通过测量表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)值在肝癌诊断和疗效评估等方面发挥作用[5]。外周血CD4+/CD8+比值是机体免疫系统状态的一项评价指标[6]。已有研究证实，肝癌患者的术前免疫功能会影响患者预后[7，8]。然而，目前还未有研究报道MRI扩散加权成像联合外周血CD4+/CD8+比值在CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗晚期肝癌疗效中的预测价值，本研究对此进行了探讨，并报道如下。
1.病例资料
选择2020年1月至2022年6月于遵义医科大学第二附属医院就诊并接受CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗的晚期肝癌患者作为研究对象。病例纳入标准：①符合《原发性肝癌治疗规范(2017 年版)》中晚期肝癌的诊断标准，并且经病理学确诊为原发性肝癌；
②未接受其他抗肿瘤治疗；
③无法进行外科手术治疗或患者不愿意接受手术；
④无治疗禁忌症；
⑤影像学和实验室资料完整。病例排除标准：①非原发性肝癌；
②合并严重心、脑、肾功能不全；
③伴有严重凝血功能障碍；
④患有意识障碍或神志不清。本研究最终共纳入40例患者，其中男23例，女17例，平均年龄(59.27±7.14)岁。病因为乙肝者17例，丙肝者14例，酒精性者7例，其他者2例；
Child-Pugh分级A级21例，B级19例；
卡氏评分为(69.85±4.24)分；
肿瘤大小为(6.02±2.10)cm；
肿瘤数量单发者31例，多发者9例；
血管侵犯29例，无血管侵犯11例；
有肿瘤包膜33例，无肿瘤包膜7例；
临床分期均为Ⅲ～Ⅳ期。所有患者均自愿参与研究，并签署了知情同意书。
2.研究方法
MRI检查方式：于治疗前一周内及术后复查时采用西门子3.0T Skyra MRI扫描仪对研究对象进行MRI检查，先进行常规MRI平时及增强扫描，然后行扩散加权成像。其中，DWI检查采用平面回波成像序列(echo-planar imaging,EPI)，横轴面成像，层厚6 mm，间隔1.2 mm，TR 5500 ms，TE 62 ms，b值取50、800 s/mm2。采用MRI工作站进行定量分析，生成标准ADC图，记录ADC值。
外周血CD4+/CD8+比值的检测：采集所有患者2 mL外周静脉血置于抗凝管中，采用荧光抗体对淋巴细胞进行标记，将红细胞用溶血剂溶解，采用FACSCalibur流式细胞仪及Cell Quest软件(BD公司)测定和分析血样，得到CD4+和CD8+T细胞的数值，对CD4+/CD8+比值进行计算并记录。
治疗方法：采用CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗，患者大腿根部行Seldinger改良血管穿刺法，穿刺股动脉，置入血管鞘，经股动脉血管鞘插入导管至腹腔干、肝动脉、肠系膜上动脉、膈下动脉行DSA，了解肿瘤供血动脉情况。再用同轴微导管尽量插入肝癌组织供血血管并造影确认肿瘤染色情况，有无动静脉瘘情况。配置微球方法：使用恒瑞Callispheres 载药栓塞微球15 mL，20 mL注射器抽取后静置3～5 min，推出上清液后剩余5～6 mL；
与吡柔比星粉针剂60～80 mg无菌注射用水溶液2ml混匀，加载时间20 min；
最后再加入1:1.1剂量的造影剂；
最终配备出总共约15～16 mL的栓塞混悬液。将CalliSpheres载药栓塞微球混悬液用1 mL/min速度，以脉冲的方式经微导管注射入病灶供血动脉，栓塞过程中予以生理盐水冲管，保持导管通畅，直至血流停滞。以出现“肿瘤染色基本消失，血管未出现截断征象”为栓塞终点。术后根据患者情况给予保肝、抑酸、镇痛和抗炎等对症治疗。
疗效评估：于术后3～5 d复查肝功能，术后1个月复查肝脏MRI，明确肝内病灶变化情况，有无残留活性病灶或新发病灶，以制定下一步治疗方案。采用美国肝病协会提出的改良实体瘤评价标准评估患者治疗效果：完全缓解(complete remission，CR)，肿瘤增强扫描无活性病灶强化；
部分缓解(partial remission，PR)，肿瘤病灶强化部分较基线缩小比例≥30%；
疾病稳定(stable disease，SD)，病灶变化情况介于PR和PD水平之间；
疾病进展(progressive disease，PD)，病灶强化部分较基线增加≥20%或有新的病灶出现。CR和PR纳入有效组，SD和PD归为无效组。
3.统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；
计数资料以频数表示，组间比较采用卡方检验。采用Pearson相关性分析对两符合正态分布的计量资料进行相关性分析。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线和曲线下面积(area under curve，AUC)评估 ADC值和外周血CD4+/CD8+比值对肝癌治疗后疗效的预测价值。以P<0.05为差异有统计学意义。
1.不同疗效肝癌患者的临床特征比较
共26例(65.00%)患者经CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗后有效(有效组)，14例(35.00%)患者治疗后无效(无效组)。有效组与无效组患者的性别、年龄、病因、Child-Pugh分级、卡氏评分、肿瘤大小、肿瘤数量、有无血管侵犯、有无肿瘤包膜比较差异均无统计学意义(P值>0.05，表1)。
表1 不同疗效肝癌患者的临床特征比较 (例)
2.不同疗效肝癌患者治疗前ADC值和外周血CD4+/CD8+比值的比较
有效组的ADC值为(1.31±0.16)×10-3mm2/s，显著高于无效组[(1.05±0.20)×10-3mm2/s]，差异有统计学意义(t=4.552，P<0.001)(图1～2)；
有效组的外周血CD4+/CD8+比值为(1.29±0.18)，显著高于无效组(1.04±0.13)，差异有统计学意义(t=4.657，P<0.001，表2)。
表2 不同疗效肝癌患者治疗前ADC值和外周血CD4+/CD8+比值的比较
图1 晚期肝癌患者，女，75岁，经CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗后有效。a) 治疗前肿瘤ADC值为1.471×10-3mm2/s; b) 治疗后肿瘤ADC值为1.742×10-3mm2/s。
图2 晚期肝癌患者，男，57岁，经CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗后无效。a) 治疗前ADC值为0.942×10-3mm2/s；
b) 治疗后肿瘤ADC值为0.908×10-3mm2/s。
3.ADC值与外周血CD4 + /CD8 +比值的相关性分析
Pearson相关性分析结果显示所有患者治疗前的ADC值与外周血CD4+/CD8+比值呈显著正相关关系(r=0.394，P=0.012，图3)。
图3 ADC值与外周血CD4+/CD8+比值的相关性分析。
图4 ADC值和外周血CD4+/CD8+比值预测肝癌治疗后疗效的ROC曲线。
4.ADC值和外周血CD4+/CD8+比值对肝癌治疗后疗效的预测价值
ADC值预测肝癌患者经CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗后疗效的AUC为0.876(95%CI：0.772～0.980)，敏感度为92.9%，特异度为69.2%；
外周血CD4+/CD8+比值预测治疗疗效的AUC为0.824(95%CI：0.692～0.956)，敏感度为85.7%，特异度为76.9%；
ADC值联合外周血CD4+/CD8+比值预测治疗疗效的AUC为0.918(95%CI：0.831～0.995)，敏感度为85.7%，特异度为84.6%(图4)。
大多数肝癌患者确诊时即为晚期，无法进行有效的手术治疗。选择合适的治疗方案对患者预后至关重要。本研究结果提示MRI扩散加权成像ADC值与外周血CD4+/CD8+比值联合可用于预测CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗晚期肝癌的疗效，这对临床治疗方案的选择具有一定参考价值。
CalliSpheres载药栓塞微球为国内研发的新型栓塞物，具有良好的组织相容性、亲水性等优势，加载化疗药物后缓慢释放，使肿瘤内较长时间保持化疗药物的高浓度，最大程度提高了肿瘤的治疗疗效及减少了不良反应的出现[3]。然而，由于个体差异等因素，并非所有患者都能取得较好的疗效[9]。本研究结果显示，在40例接受CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗的晚期肝癌患者中，65%的患者经治疗后有效，35%的患者治疗后无效，这与刘震坤等[10]报道的结果较为一致。
扩散加权成像具有无辐射、无创、成像时间短、磁场强度和位置小、后处理便捷等优势，近年来在临床应用中备受关注[11,12]。ADC值是扩散加权成像的一个重要指标，能从分子水平反映肿瘤组织内水分子的扩散运动[13，14]。相关研究表明ADC值越小说明肿瘤的增殖活性越强[15]。外周血CD4+/CD8+比值是反映机体免疫功能的一个重要指标。相关研究显示，肝癌患者外周血CD4+/CD8+比值显著低于正常人群，这表明肝癌患者细胞免疫功能受损，且有助于肝癌的发生和发展[16]。本研究结果显示，治疗前ADC值和外周血CD4+/CD8+比值在治疗后有效患者中均显著高于无效患者，并且ADC值与外周血CD4+/CD8+比值间有正相关趋势。之前的研究表明，肿瘤细胞的增殖与自身免疫功能有关，当机体的免疫功能下降时，免疫细胞不能及时将肿瘤细胞杀灭、清除，从而使肿瘤细胞生长增殖的速度加快[17]。因此，外周血CD4+/CD8+比值下降时，肿瘤细胞数量增加，也导致了ADC值的减小。本研究结果提示，治疗前的ADC值和外周血CD4+/CD8+比值可能与患者治疗疗效有关，较小的ADC值和外周血CD4+/CD8+比值可能预示着患者疗效不佳。姚升娟等[5]的研究表明ADC值对原发性肝癌射频消融术后的疗效及复发情况具有一定预测价值。朱耿隆等[16]的研究显示，术前外周血CD4+/CD8+比值对肝癌切除术后复发具有较好的预测价值。我们进一步进行了ROC曲线分析以探讨ADC值和外周血CD4+/CD8+比值对肝癌治疗后疗效的预测价值，结果显示，ADC值预测肝癌患者经CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗后疗效的敏感度为92.9%，特异度为69.2%；
外周血CD4+/CD8+比值预测治疗疗效的敏感度为85.7%，特异度为76.9%，虽然敏感度较高，但特异度一般；
ADC值联合外周血CD4+/CD8+比值预测治疗疗效的敏感度为85.7%，特异度为84.6%。这一结果表明，ADC值联合外周血CD4+/CD8+比值预测肝癌患者经CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗后疗效的效能较高。
本研究存在以下局限性：首先，本研究所有患者均来自于同一家医院，且样本量不大，因此不可避免具有选择偏倚，在未来有条件的情况下，我们会继续收集病例，扩大样本量，以获得更为准确的结果；
其次，本研究纳入的可能与晚期肝癌患者治疗效果有关的标志物较少，今后我们将会选择更多标志物以获得更为准确的研究成果。
综上所述，MRI扩散加权成像ADC值联合外周血CD4+/CD8+比值预测CalliSpheres载药微球栓塞介入治疗晚期肝癌的疗效具有一定价值。
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