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宗留留 杨蕴智 老东辉 李晓宇 吕迁洲
（复旦大学附属中山医院药剂科 上海 200032）
配制无菌制剂（compounding sterile preparation，CSP）是静脉用药调配中心（pharmacy intravenous admixture services，PIVAS）为临床提供的一项药学服务，主要由药学专业技术人员在洁净环境下，按照无菌操作要求使静脉用药品准备好施用的程序[1-2]。在过去的几十年，随着PIVAS职能在医疗机构药物调配和重新包装方面的突出作用，相关程序或技术的开发和优化在各国得到不断探索与革新[3-6]，CSP已经发展得更加广泛和复杂[7]。因而，快速掌握CSP领域的研究热点以及未来发展方向尤为迫切和重要。然而，由于研究成果的累积，系统地进行文献综述研究变得越来越困难。
VOSviewer是一款面向文献数据的知识图谱软件，已在医学领域得到广泛应用。该软件主要通过文献知识单元的关系构建和可视化分析，实现科学知识图谱的绘制，展现知识领域的结构、进化、合作等关系[8]。基于关键词搜索与分析是理解文本的一种快速手段，共现分析可以反映研究中的热点话题[9]。因此，本研究借助VOSviewer对CSP领域文献进行计量分析以探索研究热点，为PIVAS调配活动提供一定数量的技术数据和参考。
1.1 检索策略
使用生物医学专业数据库PubMed进行全面检索，策略如下：检索词为compounding sterile preparation，时间跨度为2002-01-01至2021-12-31，语言为英语。为避免数据库更新引起的偏差，所有文献检索和数据下载均在2022年5月29日完成。
1.2 数据收集
两位研究人员独立进行数据收集，项目负责人对两位研究人员收集的数据进行审查并讨论数据差异，以达成共识。
1.3 统计分析
审查后的PubMed数据导入VOSviewer 1.6.17（Leiden University，Leiden，Netherlands）进行文献计量分析。利用软件对关键词进行共现聚类分析并生成网络知识图谱，并直观显示 各研究热点间的隐藏关系。参数设置如下：①采用医学主题标题（MeSH）术语将相同关键词的不同表达式标准化；
②分数计数。生成的可视化知识图谱包含关键词节点及三个特征（大小，距离和颜色），对其解释为：①节点的大小代表数量，越大表示发生频率越多。②节点之间的连线意味着两个项之间的关系并通过距离反映出关系的亲远。线越小，关系越近，反之亦然。③每种颜色代表一个聚类群集。
2.1 发文量年度趋势
共检索出499篇，删除与主题无关、无摘要信息以及期刊征稿启事等论文，最终得361篇期刊论文。结果显示，近二十年的发文量整体呈现阶梯式增长趋势（图1），说明“配制无菌制剂”主题仍然是研究的热点。
图1 论文数量统计及趋势
2.2 研究热点分析
2.2.1 关键词聚类结果
361篇论文中共667个关键词。选择前123个单词（阈值4）后，排除明显为 “compounding sterile preparation”相同词义的高频单词，其余单词网络可视化图显示共现关系（图2）。他们被分为5个集群。由37个关键词（红点）组成的集群1主要是关于药物稳定性。由28个关键词（绿点）组成的集群2主要是关于药学服务。由22个关键词（蓝点）组成的集群3主要是关于感染控制。由21个关键词（黄点）组成的集群4主要涉及质量控制。由15个关键词（紫点）组成的集群5主要关于消毒。
图2 关键词可视化分析
5个聚类呈现错综复杂地交织。对其进行归纳概括，CSP的研究热点主要集中在感染风险分析、质量管理探索及药学服务研究这三个方面。
2.2.2 感染风险分析
由于与CSP关联的聚集性感染产生的死亡历史教训[7,10]，CSP过程中的风险评估一直是各国研究的重点。有研究通过定量风险建模快速准确地确定微生物污染风险，或通过失效模式和影响分析方法确定CSP过程中潜在故障点，为过程改进、批次的辅助处置、洁净室管理及快速微生物监测技术提供依据[11-12]。另有研究利用过程分析技术进行适当的过程控制以实现流程无菌性设计的合理验证[13]。风险分析作为质量管理工具可快速识别潜 在风险并为过程管理策略提供信息，不同医疗机构CSP过程存在其独特性，因而借助风险评估进行管理研究是值得深入探讨的话题。
2.2.3 质量管理探索
CSP改变了静脉注射药物的剂量、剂型、浓度以及包装等注册信息，最终形成的成品输液由于规范化验证程序的缺乏，其质量大多尚未经系统验证。为此，多项研究专注于CSP领域的质量管理策略的探索及验证程序的开发，主要包括稳定性、精准性及无菌性三部分。
稳定性研究涉及了药物间配伍的相容性、容器的兼容性、冻融技术以及成品输液的有效期考量等问题[14]。精准性研究涉及转移工具（注射器）的精度考察[15]、转移量计算方法（体积法与重量法）的比较、配药方式（人工与机器人）的比较[16]、输注装置的体积损失评价[17]、用药错误分析[18]等。无菌性与输液的安全性密切相关，研究内容较广。一方面是对美国药典＜797＞“药物配制-无菌制剂”中的环境建设维护翻新、手部及手套清洁消毒、洁净室消毒剂的选择、无菌人员要求、风险管控策略等内容的解读分析[19-23]，另一方面是微生物测试、内毒素监测程序[24]、培养基介质填充测试[25]等洁净环境评价方法的开发。
重要的是，随着COVID-19大流行，成品输液稳定性和药物相容性等基本方面的研究凸显稀缺性。此外，多项研究对机器人进行了不同维度的探索[16,25-26]，减轻了CSP过程中的人为干扰、精确度等挑战，因而继续研究这些问题似乎很有必要。
2.2.4 PIVAS药学服务研究
PIVAS药学服务的核心力量是人员。多项研究以提高药学服务质量为抓点，关注于人员CSP知识、无菌精准技能的药学教育研究[27-29]。另有职业暴露风险、重复性劳损[30]等人文关怀话题的研究。此外，远程药房服务的支持[31]、研究性药学服务及卫星药房间的协同合作[32]、COVID-19大流行的应急处理模式[33-34]等项目在CSP研究领域中得到开发与应用，提示CSP领域新型药学服务模式正在摸索形成，值得借鉴。
研究发现，从2002年到2021年的20年中CSP的研究逐渐增加，越来越多的学者将注意力集中在这一领域。热点关键词呈多样化分布，构建了以感染风险分析、输液质量管理的内部提升及药学服务外部扩展为主的研究体系。然而，尽管进行了多分支的研究探索，但标准化的质量验证程序尚未达成共识，导致成品输液质量保障无法达到注册药品的高度；
清洁、配药装置等自动化机器人仍存在与生产需求的匹配度问题；
与临床沟通交付的高效药学服务模式尚未形成。这些亟待解决的问题可能成为未来研究的发展方向。
本研究存在一定的局限性，分析文献仅来源于PubMed数据库，且未收集2022年文献资料，可能导致研究覆盖面及结果的代表性不够。但本研究的结果一定程度上仍然可以为我国CSP领域的研究拓宽思路。未来不仅需要多角度提高质量，还需结合实际临床工作，形成新型的药学服务模式。
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