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岳星海 赵克明
1.辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847；
2.辽宁中医药大学附属医院，辽宁 沈阳 110032
苦杏仁始载于《神农本草经》，归肺、大肠经。味苦，性温，有小毒，具有降气、止咳、平喘、润肠通便的功效。主治咳喘、痰多、肠燥便秘[1]。《本草新编》载其“可升可降，阴中阳也，除胸中气逆喘促，止咳嗽”，在呼吸系统疾病治疗中运用广泛，能治疗多种肺气不利之病症，在现代疾病中，对咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病等多种疾病皆有良好的功效。
《灵枢·九针论》云：“肺者五脏六腑之盖也。”肺作为与外界气体交换的通道，其性娇嫩，易受侵袭，主司呼吸，朝百脉，主治节，而肺的生理功能受损，亦会影响到其它脏腑，久之则脏腑皆虚，百病丛生。据统计结果[2]表明，在2021年国内部分城市和农村前十位主要疾病死亡原因中，呼吸系统疾病位列第四(病死率55.36/10万，占疾病组成的8.72%)，在农村地区也排名第四(病死率63.64/10万，占疾病组成的9.09%)。因此，早期积极有效的治疗，对患者的治疗与康复具有重大意义。近年来，中医药在呼吸疾病治疗方面的发展不断完善，且患者依从性良好。故对苦杏仁目前在呼吸系统疾病中的研究概况作此综述。
现代药理学研究[3-6]中，苦杏仁具有镇咳平喘、抗炎镇痛、抗肿瘤、抗纤维化、调节免疫、降血脂及抗动脉粥样硬化等功效。其主要有效成分为苦杏仁苷(Amygdalin)[6]。苦杏仁苷对呼吸系统疾病的治疗效果在多项研究中被证实，其作用主要体现在止咳平喘、抗炎镇痛、抗纤维化等方面。此外，苦杏仁中的杏仁油尚有抗氧化与一定的清除自由基的能力[7]。
1.1 止咳平喘 苦杏仁中的苦杏仁苷进入人体后会分解产生氢氰酸，这种物质能够对呼吸中枢进行抑制，从而达到止咳平喘的功效，但苦杏仁苷易在苦杏仁酶的作用下过量分解，产生大量氢氰酸，而过多的氢氰酸会产生毒性，因此现代对于苦杏仁的主要炮制法燀法和清炒法(2020版《中国药典》)即是采用了杀酶保苷的方法[6]，使得苦杏仁苷在体内分解为适量的氢氰酸，继而起到治疗效果。
杨玉妃等[8]发现，大鼠口服苦杏仁苷后，其在肺组织中的浓度明显高于其他组织和血浆中。表明苦杏仁苷具有高度的组织分布特异性，能够在被机体吸收后迅速向肺部分布。另有实验[9]表明，苦杏仁苷能抑制支气管平滑肌细胞的增殖，且这种抑制作用与浓度成正比。
1.2 抗炎与抑制气道重塑
1.2.1 治疗急性肺损伤 脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)，是引起急性肺损伤的重要因素，也能引起肺微血管循环障碍，导致肺部水肿。赵玉升[10]通过注射LPS诱导建立急性肺损伤(acute lung injury，ALI)大鼠模型，干预组将苦杏仁碳提取物注射至大鼠体内，经对照发现，苦杏仁碳能够在一定程度上降低大鼠血清中白介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎性因子水平，减轻肺部炎症，提高体内细胞的抗氧化能力。Ao Zhang等[11]认为苦杏仁苷对ALI的保护作用是通过抑制NF-κB和NLRP3信号通路，影响IL-1β、白介素-6(interleukin-6，IL-6)的合成而实现的。而TNF-α的主要功能就包括激活NF-κB通路促进炎性因子的生成[12]。
1.2.2 治疗肺源性心脏病 苦杏仁苷对肺心病大鼠的研究表明，苦杏仁苷高剂量组相较于模型组，大鼠肺功能与血气指标都有明显的改善，呼气峰流速值(peak expiratory flow，PEF)、50%肺活量时最大呼气流量(forced expiratory flow，FEF50)水平提升，呼气阻力降低，氢离子浓度(potential of hydrogen)升高，二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)水平降低，氧分压(partial pressure of oxygen，PaO2)水平升高，炎症因子水平明显下降，间接缓解一定的右心室肥大状况[13]。
1.2.3 治疗慢性阻塞性肺病 上皮间充质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)在肿瘤发生中起重要作用，研究者在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)患者的气道中发现EMT处于活跃状态，提示COPD与肺癌之间的联系密切[14-15]。Wang等[16]采用被动吸烟联合LPS诱导建立小鼠COPD模型，实验发现苦杏仁苷可缓解COPD小鼠气道炎症，减轻肺损伤，抑制EMT水平，Wang Z等认为机制可能是通过TGF-β/Smad通路而实现的。方克勇[17]早在之前采用了同样的造模方法，其实验结果证实了，在被动吸烟联合LPS诱导的COPD小鼠体内转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)1水平、Smad2和Smad3的磷酸化水平明显升高，并且苦杏仁苷可以抑制这种变化。
1.3 治疗肺纤维化 Ⅰ、Ⅲ型胶原是肺组织中的主要胶原成分，在大鼠肺纤维化模型中作为特异性指标存在。苦杏仁苷对肺纤维化大鼠的研究中，杜海科等[18]观察到苦杏仁苷组治疗后Ⅰ、III型胶原的面积百分比和峰强度均低于对照组，表明苦杏仁苷可通过抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原的表达，且对III型胶原的抑制作用优于I型胶原，能够有效抑制肺纤维化的进展。值得注意的是，Xiao Z等[19]通过实验证实了苦杏仁苷可显著缓解四氯化碳诱导的肝纤维化小鼠模型，这种作用正是通过TGF-β/Smad通路所实现的。Li Gu等[20]早年关于特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的研究结果提示，TGFβ1/Smad3是调控肌成纤维细胞分化的主要途径。
1.4 治疗肺恶性肿瘤 Qian L等[21]研究发现，对于体外非小细胞肺癌H1299/M和PA/M细胞，苦杏仁苷能够显著抑制其细胞活性与增殖，孙卓琳等[22]的实验同样印证了这一结论。Integrin是一种多亚基蛋白，与肿瘤的发展关系密切，而苦杏仁苷可抑制其表达并影响其下游通路的活性。安俊华等[23]研究发现，TGF-β信号通路能够通过诱导EMT的发生，抑制淋巴管的生成、抑制T细胞的增殖、活化及分化等方式，促进肿瘤中、后期的发展与转移。
综上，EMT与COPD、肺纤维化及肺恶性肿瘤都有着密切联系，而TGF-β/Smad是其主要通路之一[24]。可以推测，苦杏仁对COPD的治疗、抗肿瘤作用与抗纤维化作用三者的机制之间可能存在共通之处，并且这种机制正是通过抑制TGF-β/Smad通路而实现的。
1.5 苦杏仁药对研究
1.5.1 苦杏仁-麻黄 苦杏仁-麻黄在肺系疾病中是常用的止咳平喘药对，麻黄辛苦性温，入肺、膀胱经，有宣肺平喘、散寒通滞、利水消肿之功效；
杏仁能够肃降肺气，化痰止咳平喘，与麻黄相伍，一宣一降，二药相合，使肺气宣降相宜，协调一致。
谭晓梅等[25]采用大鼠卵蛋白致喘法建立大鼠哮喘模型，发现麻-杏配伍治疗止咳平喘作用明显强于二者单独使用，麻黄-杏仁1∶0.5组止咳平喘作用在各给药组中最明显，而当麻-杏比例为1∶1和1∶2时，能有效降低苦杏仁的毒性，三组半数致死量(median lethal dose，LD50)分别为53.49 g/kg、62.44 g/kg、73.68 g/kg，安全性均优于单独使用苦杏仁组29.19 g/kg。刘小红等[26]采用同样的方法证实了麻黄-杏仁剂量为1:0.5时止咳平喘效果最佳，认为这可能与其可减少白介素-4(interleukin-4，IL-4)和TNF-α分泌有关。而郭阳[27]通过对气管浸出液的测定进行了小鼠祛痰实验，结果显示麻-杏1∶0.5组在中剂量时与麻-杏1∶1组中低剂量均表现出祛痰协同作用，而麻-杏1∶2组全剂量均表现出拮抗作用。
1.5.2 苦杏仁-桔梗 李寅超等[28]采用了两种不同方法诱导建立豚鼠哮喘模型，研究不同配比组合下苦杏仁、桔梗的疗效，结果表明，在二药联用时其止咳、平喘效果均优于单独用药，认为从各指标来看，止咳、平喘作用方面最佳比例为苦杏仁∶桔梗1∶2。但其后，陈苑林[29]通过动物实验研究认为，桔梗-苦杏仁配伍比例为1∶1时，止咳效果最佳，而平喘和祛痰的最佳治疗效果均为1∶2。
2.1 麻杏石甘汤 麻杏石甘汤有辛凉宣泄，清肺平喘之功，主治肺热壅盛证，是呼吸系统疾病中使用频率极高的经方之一。现代药理学研究[30-32]中，麻杏甘石汤具有解热、抗炎、镇咳、抗病毒等作用，对证属肺热的咳嗽、哮喘、COPD、肺炎等疾病的患者均有良好的疗效。
2.1.1 治疗新冠肺炎 麻杏石甘汤因其有效的清热化痰之效，在各类肺炎的治疗中均疗效显著[33-34]，赖逸贵等[35]采用麻杏甘石汤联合抗病毒治疗邪热壅肺型新冠肺炎患者13例，使重症患者转为轻症，轻症患者症状减轻，卓有成效。
2.1.2 治疗非小细胞肺癌 黄立萍等[36]在120例非小细胞肺癌的临床观察中发现，加用了复方麻杏石甘汤的观察组在放疗和化疗之后，出现的肺损伤率仅为11.67% ，远远低于对照组的 35.00%，并且观察组卡氏评分(karnofsky，KPS)更高，体内TGF-β1水平低于对照组，表明复方麻杏石甘汤能够部分消除放疗和化疗带来的肺损伤，研究者认为这可能是通过抑制患者体内TGF-β1水平而实现的。
2.2 麻黄汤治疗慢性肺源性心脏病 覃桂东等[37]对80例慢性肺心病急性发作期的临床观察结果显示，相较于使用常规西医治疗的对照组，在其基础上加用麻黄汤进行治疗的观察组，治疗后动脉血气分析指标、心功能指标均优于对照组。麻黄汤主治外感风寒表实证，是《伤寒论》发汗解表第一方，方中麻黄为君，可发汗散邪、开郁肺气，桂枝为臣，助麻黄解表驱邪；
麻黄佐杏仁宣降相配，以泄肺止喘；
炙甘草缓和麻、桂之峻烈，调和诸药，能疏风散寒、宣肺平喘。因上述观察的患者属中医“喘证”的范畴，而麻黄汤散寒宣肺之功效与之对应，故能行而有效。
2.3 宣肺解痉汤治疗支气管哮喘 任苓苓[38]采用宣肺解痉方联合布地奈德福莫特罗粉吸入剂治疗支气管哮喘，临床研究结果显示，宣肺解痉汤(由防风、蝉蜕、僵蚕、炙麻黄、苦杏仁等药组成)能有效降低患者血清内TGF-β1、基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，且总有效率相对更高。
2.4 清燥救肺汤治疗特发性肺纤维化 王莉影[39]等选取126例特发性肺纤维化患者，研究组在常规的治疗基础上，联合清燥救肺汤进行治疗(组成：苦杏仁，党参，桑叶，炙杷叶，阿胶，甘草，生石膏，麦冬)，经3个月的治疗后，研究组患者的气短喘息症状较常规组缓解显著，肺功能指标明显提升，血清IL-6、TGF-β、TNF-α水平明显降低，可为临床治疗提供参考。
2.5 凉血解毒方治疗急性放射性肺损伤 放射性肺损伤指恶性肿瘤患者在接受放射治疗后，出现的肺部无菌性炎症，临床常予激素治疗，有效率较高，但副作用同样不可忽视。党媛媛[40]等在一项80例急性放射性肺损伤患者的研究中，采用凉血解毒方(组成蒲公英、石膏、连翘、金银花、黄芩、苦杏仁、桔梗、鱼腥草、生地黄、甘草、紫草)联合激素常规治疗，结果同样表明，研究组患者较常规组患者干咳、咳痰、气促、胸痛症状改善更明显，肺功能指标提升更高，TGF-β1、TNF-α、IL-6水平更低。
据统计[41]，历代包含苦杏仁的内服方剂可达2600余首，数量巨大，且苦杏仁由于其性温和，在方剂中大多作为臣药、佐药，故不再予以过多论述。
苦杏仁作为肺系常用中药，其止咳平喘、降气化痰之效显著，亦是中医古籍中治疗慢性咳嗽的方剂内使用频率最高的药物之一[42]，针对中医疾病中的“咳嗽”“喘证”“哮病”“肺胀”均能起到良好的治疗效果。
现代药理学研究显示，其主要有效成分苦杏仁苷具有的止咳平喘与抗炎、抗纤维化等作用对疾病的治疗具有重要意义，在呼吸系统疾病的治疗中拥有广泛前景，但目前苦杏仁大多仅作为止咳平喘药使用，在治疗COPD、抗肺纤维化、抗肺部肿瘤等方面应用较少。目前多项研究[43]表明TGF-β/Smad通路与哮喘、COPD、肿瘤、器官纤维化等多种疾病关联密切，而苦杏仁可以抑制该通路活性，因此，可推断该通路即是苦杏仁发挥抗炎、抗肿瘤、抗纤维化的作用机制之一，将是今后研究的参考方向。需要注意的是，桃仁、枇杷籽等种子中同样含有苦杏仁苷，说明研究方向可能有重合部分[44]。
苦杏仁与桔梗、麻黄等药合用时，一者升降相因，一者宣降相宜，可发挥协同作用，增强其功效，亦或降低毒性，且实验证实了苦杏仁-麻黄药对的适宜配比，可为临床治疗提供参考。但苦杏仁-桔梗药对的恰当比例还未能取得一致的结论。且苦杏仁的药对配伍研究较少，可在对药理作用不断深入了解的基础上进一步研究新的药对。
处方方面，苦杏仁应用范围极大，在麻黄汤中可解表散寒，在麻杏甘石汤中可辛凉清肺，苦杏仁组以不同配伍，在咳嗽、哮喘、COPD、肺源性心脏病包括新冠肺炎等疾病中均具有良好功效，可在临床应用上开发新的中成药，为患者减轻痛苦，治愈疾病。
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