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郭蓉蓉，杨娟利，刘玲莉，吉兆华，遆新宇
(空军军医大学：1西京医院呼吸与危重症科，2军事预防医学系军队防疫与流行病学教研室，陕西 西安 710032)
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一种以慢性呼吸系统症状、结构性肺异常、肺功能损害为特征的临床综合征[1]。目前全球COPD患者约有3.84亿，2016年统计报告提示COPD在全球慢性病死亡率中排名第三[2]。据统计，中国和印度占世界所有COPD病例的50%以上[1,3]。吸烟仍是导致全球COPD的主要原因。在低收入国家，污染燃料或烟雾吸入占比较高，环境污染和二手烟接触情况在近20年内大幅增加，未来可能成为COPD发生的主要原因[2]，遗传因素也发挥重要作用，COPD的发生呈家族聚集性[4]。
根据《COPD全球倡议指南》，按照第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)占预计值百分比(FEV1%)可将COPD分为轻度(FEV1%≥80%)、中度(50%≤FEV1%<80%)、重度(30%≤FEV1%<50%)、极重度(FEV1%<30%)[5]4个等级，FEV1与COPD死亡率密切相关，是体质量指数、气流阻塞、呼吸困难和运动能力指数的组成部分之一[6]，因此不同的肺功能分级对患者的预后情况有重要的预测价值，有研究表明免疫功能指标和炎症因子指标与肺功能分级相关[7-9]，这些研究大都基于实验室检测，有一定诊断价值，但对预防肺功能恶化的意义较小，近年来随着环境污染加重、人们经济水平提高、生活方式快速变化及疾病防护意识加强，COPD发生的危险因素构成也发生一定变化，与COPD相关的危险因素是否与其严重程度相关，目前研究报道较少。因此，为了更早发现高危人群和预防COPD患者肺功能恶化，我们采用病例对照研究方法，探讨COPD发病和不同分级相关的危险因素，为预防COPD发生及肺功能的恶化提供理论依据。
1.1 对象
本研究选取2020年12月至2021年10月在空军军医大学西京医院呼吸内科门诊确诊的COPD患者168例作为病例组，纳入标准：①根据《COPD全球倡仪指南》确诊为COPD的患者；
②年龄≥40岁；
③有近1个月内肺功能报告。排除标准：①有认知障碍，不能配合完成调查问卷；
②合并其他呼吸系统疾病(哮喘除外)。采取频数匹配选取154例患者作为对照组，纳入标准：①年龄≥40岁；
②同期到呼吸科门诊检查肺功能拟行外科手术的患者；
③肺功能正常。排除标准：合并呼吸系统疾病。本研究通过空军军医大学西京医院伦理委员会伦理审查批准(许可证号：KY20212201-C-1)。所有调查者均签署了知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 问卷调查 采用问卷调查方式，询问调查由经过统一培训的调查员以面对面询问的方式完成。调查内容主要包括：研究对象一般资料、危险因素暴露史、COPD治疗情况、COPD评估测试(COPD Assessment Test，CAT)评分以及改良版英国医学研究会呼吸困难量表(modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC)评分。其中职业粉尘接触史定义为：既往从事采矿、采石、铸造、谷尘、油漆、化工和其他职业超过1年[10]。长期使用的家庭燃料类型定义为：在COPD确诊前20年中使用时间最长的燃料，包括污染燃料和清洁燃料。污染燃料指在烹饪、取暖等家庭活动中由于低效燃烧造成家庭空气污染的家庭能源，包括生物燃料(木头、动物粪便、木炭、柴草、农作物废料)、煤和煤油；
清洁燃料指电、石油气、天然气、沼气、太阳能和乙醇[11]。本研究的参与者使用的家庭污染燃料主要为煤炭、柴草，清洁燃料主要为电和天然气。距离公路的距离是指家庭居住点或者户外活动点距离最近繁华马路的直线距离，繁华马路定义为每日有10 000辆以上的机动车经过的马路[12]。
1.2.2 肺功能检测 所有参与者均接受肺功能检查，主要包括基础肺功能测试、支气管舒张实验两部分，测量指标主要包括FEV1、用力肺活量等。参与者完成基础肺功能测试后，进行支气管舒张实验。肺功能检查采用德国JAEGER自动肺功能仪，肺功能测试采用深吸气法流速容量测试，由医生统一操作，支气管舒张剂使用硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂(万托林，葛兰素史克公司)，用量为200 μg/(次·人)。
1.2.3 胸部CT检查 研究对象于影像科完成胸部CT检查，由影像科医生出具诊断报告，呼吸科医生再次阅片，如结果不一致由研究组指定的呼吸系统影像学专家阅片确认。
1.2.4 质量控制 经由统一培训的调查员，对所有参与者面访调查，调查结束后，调查员对问卷进行审核，发现问题及时予以纠正并剔除不合格问卷。
1.2.5 统计学分析 采用SPSS23.0软件建立数据库并进行统计学分析。采用χ2检验对病例组和对照组一般人口学特征进行均衡性检验。采用二元logistic回归分析模型分析危险因素与COPD的关系，计算OR及其95%CI。采用Kruskal-WallisH非参数秩和检验分析肺功能不同分级、mMRC及CAT评分相关危险因素的平均秩与P值。采用Mantel-Haenszelχ2检验检测mMRC、CAT与疾病加重次数和肺功能分级的相关性。上述方法均为双侧检验，检验水准α=0.05，P<0.05表示差异有统计学意义。
2.1 一般情况
病例组和对照组均衡性检验，性别、年龄、文化程度均衡可比(P>0.05)，BMI差异有统计学意义(P<0.05，表1)。
表1 病例组和对照组的一般特征 [n(%)]
2.2 COPD影响因素的单因素和多因素分析
单因素分析结果显示：BMI>24 kg/m2、吸烟史、14岁前长期与吸烟者同住、居住于砖瓦平房或窑洞、长期使用煤炭/柴草作为燃料、工作接触有害气体和粉尘、有害气体和粉尘接触时间>20年及父母呼吸道有慢性病史均与COPD发病风险呈正相关。多因素分析结果显示：COPD发病风险与有吸烟史、使用时间最长的燃料类型是煤炭/柴草、工作中接触粉尘、父母有呼吸道慢性病史呈正相关。吸烟者与不吸烟者相比风险增加(OR=2.154，95%CI：1.160～3.998，P<0.05)。长期使用煤炭/柴草燃料与使用天然气/电磁炉相比风险增加(OR=2.560，95%CI：1.060～6.185，P<0.05)。工作接触粉尘与未接触粉尘相比风险增加(OR=2.388，95%CI：1.204～4.738，P<0.05)。父母有呼吸道慢性病史与无慢性病史相比风险增加(OR=5.488，95%CI：2.634～11.430，P<0.01，表2)。
表2 COPD影响因素的单因素和多因素logistic回归分析
2.3 与肺功能分级相关的因素
病例组共入组168人，5人因肺功能报告不全剔除，其余163人按照FEV1%分为轻度、中度、重度、极重度组，各组病例数分别为40(24.5%)，59(36.2%)、34(20.9%)、30(18.4%)。为明确与肺功能损伤相关的因素，行Kruskal-WallisH检验，结果显示BMI、最初开始吸烟年龄、出现症状时间、过去使用吸入性药物及合并哮喘与COPD严重程度相关。随后使用Bonferroni法进行两两组间比较(图1)，发现轻度组和重度组在是否合并哮喘差异有统计学意义(P<0.01)；
轻度组和重度组、极重度组，中度组和重度组、极重度组出现症状的时间差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；
轻度组和重度组最初开始吸烟的年龄差异有统计学意义(P<0.01)；
轻度组与重度组、极重度组的BMI差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；
轻度组与中度组、重度组、极重度组在过去是否使用吸入性药物上差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。
图1 不同肺功能分组相关因素的Kruskal-Wallis H检验(aP<0.05， bP<0.01)
2.4 与mMRC相关的因素
mMRC是根据患者呼吸困难的程度由轻到重分为0～4级。为明确与mMRC相关的因素，行Kruskal-WallisH检验，结果显示目前使用的燃料类型和是否吸氧与mMRC分级相关，采用Bonferroni法行组间两两比较提示，mMRC的0级和2级在目前使用燃料类型上差异有统计学意义(P<0.05)；
0级和3级，1级和3级，2级和3级之间在是否长期吸氧治疗上差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01，图2)。
mMRC：改良版英国医学研究会呼吸困难量表。
aP<0.05，bP<0.01。
2.5 与CAT相关的因素
根据患者的CAT评分，分为3组：A组(<15分)、B组(15～25分)、C组(>25分)。为明确与CAT相关的危险因素，行Kruskal-WallisH检验，结果显示，与CAT相关的危险因素为：确诊前居住时间最长的房屋类型、确诊前使用时间最长的燃料类型、目前使用的燃料类型，采用Bonferroni法行两两组间比较提示(图3)，A组和C组、B组和C组在居住时间最长的房屋类型之间差异有统计学意义(P<0.05)；
A组和C组、B组和C组在确诊前使用时间最长的燃料类型之间差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)；
A组和C组、B组和C组在目前使用的燃料类型上差异有统计学意义(P<0.01)。
2.6 mMRC和CAT与过去一年加重次数及肺功能分级的相关性
为明确mMRC和CAT与过去一年COPD加重次数及肺功能分级的相关性，行Mantel-Haenszelχ2检验，结果提示：mMRC与过去一年加重次数、肺功能分级存在正相关关系，r值分别为0.265、0.213，CAT与过去一年加重次数、肺功能分级存在正相关关系，r值分别为0.325、0.184。
A组：CAT评分<15分；
B组：15≤CAT评分≤25分；
C组：CAT评分>25分。CAT：COPD评估测试。
aP<0.05， bP<0.01。
吸烟是公认的COPD最主要危险因素之一，烟草烟雾中至少有20种已知的致癌物质[13]，长期暴露于吸烟环境会激活活性氧，导致炎症、氧化应激和细胞凋亡，造成肺泡间隙增大和肺气肿发生[14]。本研究中吸烟者的患病风险为不吸烟者的2.154倍(OR=2.154，95%CI：1.160～3.998)，与既往研究一致[15]。戒烟、控烟依旧是全社会需要重视的问题。全世界约一半人口持续暴露在污染燃料烟雾环境中，尤其是发展中国家的偏远地区，烹饪时各种污染燃料的烟雾暴露使女性患COPD的概率增加[16]。本研究结果显示长期以煤炭、柴草为燃料，COPD发病风险是使用天然气/电的2.560倍(OR=2.560，95%CI：1.060～6.185)，与现有文献报道一致[15,17]，污染燃料的烟雾排放可同时造成空气污染，增加空气中PM2.5[18]，由此可见，大力提倡使用清洁燃料烹饪、取暖可预防经济条件落后地区COPD的发生。工作中接触有害粉尘者COPD发病风险为未接触者的2.388倍(OR=2.388，95%CI：1.204～4.738)，我国人群职业粉尘烟雾总暴露率为20.5%，约23.6%的COPD患者(男性24.2%，女性22.6%)有职业粉尘烟雾暴露[10]，职业粉尘接触和吸烟常混合存在，随着人口戒烟意识提高，职业粉尘对COPD的影响逐渐凸显，对职业粉尘的防护教育普及也应开始重视[19]。本研究结果提示父母有呼吸道慢性病者发生COPD的风险是父母无该疾病患者的5.488倍(OR=5.488，95%CI：2.634～11.430)，关于COPD的遗传易感性逐渐成为研究者关注的重点，它是由基因和蛋白质组成的生物网络共同发挥作用[4]。因此，对于直系亲属中有呼吸道慢性疾病者，应当有更强的戒烟决心和职业粉尘接触防护意识，出现呼吸系统症状及时行肺功能检查。
本研究进一步探索了与COPD严重程度相关的危险因素，结果提示轻度组与重度组患者最初开始吸烟年龄有差别，其余组之间无差异。这表示较晚吸烟可防止轻度患者的肺功能继续损伤，而当肺功能恶化到达中、重度时，这些因素对肺功能的影响减弱。轻、中度组与重度组、极重度组出现COPD症状的时间有差异，这意味着出现症状及时规范治疗可预防轻、中度患者的肺功能继续下降，也充分说明早期行肺功能筛查的重要性。合并哮喘的COPD患者的呼吸道症状重，病情恶化和住院的风险增加[20]，本研究结果提示轻、重度组是否合并哮喘有差异，提示合并哮喘会加剧肺功能的恶化。既往研究提示低BMI与COPD的发病风险相关[13]，本研究发现重度组和极重度组与轻度组的BMI有差异，因此，在COPD的治疗过程中注意改善患者营养状态。对患者mMRC和CAT评分的危险因素研究发现，吸氧、燃料类型和居住环境与患者生活质量和症状相关，因此改善居住环境，使用清洁燃料对COPD患者生活质量的提高有重要意义。最后，本研究提示mMRC和CAT分别与过去一年加重次数、肺功能分级存在正相关关系，由此可见在临床工作中对于依从性较差和不能配合肺功能检查的患者，可根据其症状和生活质量评分估测肺功能的变化，并指导治疗。
综上，吸烟、长期以煤炭和柴草为家庭燃料、既往工作中接触粉尘、父母呼吸道慢性病史是COPD的主要影响因素，最初开始吸烟年龄、出现COPD症状的时间、BMI以及是否合并哮喘与COPD的严重程度相关，吸氧、使用的燃料类型和居住环境影响患者的生活质量和症状。戒烟仍旧是未来需要关注的重点问题，医务人员应将戒烟干预与临床工作结合，使吸烟者在就诊时获得有效的戒烟帮助。在此基础上提示患者做好特殊工作环境中的防护工作，大力提倡使用家庭清洁燃料，做好COPD的宣传教育，出现症状及时治疗，改善COPD患者的营养状态，以减少COPD的发生或加重。
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