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朱斌，李炯，张欣贤，徐超，刘念，朱磊
徐州儿童医院 医学影像科，江苏 徐州 221000
病毒性脑炎是由病毒直接侵犯脑实质引起的脑部炎症，常见于儿童，临床上主要表现为脑实质损害的症状和颅内高压征，如发热、头痛、呕吐、抽搐等，严重者甚至会出现昏迷[1]。重症病毒性脑炎是病毒性脑炎的严重类型，具有病情重、病程长、病死率高的特点，严重影响患儿的生长发育及生命安全[2]。据统计，重症病毒性脑炎在儿童在所有疾病死亡病因中约占19.9%[3]。因此，对重症病毒性脑炎患儿采取有效的治疗、合理评估疾病预后至关重要。磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging，MRI）常用于重症病毒性脑炎患儿临床辅助检查，可为临床诊断及预后提供依据，但其对预后评估缺乏一定的针对性[4]。另有研究显示[5-6]，脑脊液可溶性白细胞介素-2受体（Soluble Interleukin-2 Receptor，SIL-2R）、降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene-Related Peptide，CGRP）水平参与了重症病毒性脑炎的病情发展，但其对于患儿预后是否有一定的预测价值还需进一步探讨。基于此，本研究旨在开展MRI联合脑脊液SIL-2R、CGRP水平对重症病毒性脑炎患儿预后不良的预测价值的研究，以期为重症病毒性脑炎的临床治疗及预后提供参考。
1.1 临床资料
本研究已通过医院伦理委员会批准（伦理批准号：201807-K-42），选取2018年9月至2021年6月本院收治的129例重症病毒性脑炎患儿开展前瞻性研究，其中男67例、女62例，年龄1～10岁，平均（5.67±2.87）岁，病程 1～10 d，平均（5.44±1.06）d。
纳入标准：① 均符合重症病毒性脑炎诊断标准[7]；
② 均为首次发病；
③ 所有患儿家属均对本研究知情同意。
排除标准：① 先天性畸形者；
② 合并其他心脑血管疾病者；
③ 合并颅脑肿瘤者；
④ 合并全身性感染或自身免疫性疾病者；
⑤ 合并智力发育不全者；
⑥ 因各种原因不能全程参与本研究者。
1.2 方法
1.2.1 脑脊液SIL-2R、CGRP水平检查
患儿入院后，均在24 h内行腰穿检查，取脑脊液3 mL，置于-20℃冰箱集中保存，集中检测。脑脊液SIL-2R测定采用双抗体夹心ELISA法，试剂盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。脑脊液CGRP测定采用放射免疫分析法，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。上述检测操作均严格按照说明书进行。
1.2.2 MRI检查
采用GE Discovery MR750医用MRI设备进行扫描，患儿取仰卧位，对其头部先行平扫，扫描采用标准头线圈，行常规轴位扫描，T1WI采用快速自旋回波（Fast Spin Echo，FSE）序列：TR/TE=4720/108 ms，层厚5 mm，层间距1.5 mm，成像矩阵255×175；
T2WI采用T2快速恢复快速自旋脉冲序列：TR/TE=4500/100 ms；
T2液体衰减反转恢复序列（Fluid Attenuated Inversion Recovery，FLAIR）：TR/TE=8000/150 ms；
层厚5 mm，层间距1 mm，成像矩阵320×220，成像视野22 cm×196 cm；
扩散加权成像（Diffusion-Weighted Imaging，DWI）采用单次激发自旋回波平面成像序列，TR/TE=5000/160 ms，扩散敏感系数b值取0、700 s/mm2，检测表观扩散系数（Apparent Diffusion Coefficient，ADC）值。使用0.1 mmol/kg钆双胺对比剂以3 mL/s速率注射，行轴、冠、矢状位扫描增强扫描，对于3岁以下不能配合的患儿给予5%的水合氯醛口服或灌肠镇静。MRI检查于患儿入院当日进行。
1.2.3 治疗与随访
根据重症病毒性脑炎特点对患儿进行积极治疗，具体包括：① 一般治疗：保持患儿呼吸道通畅，必要时吸氧、吸痰，注意保暖，供给一定的水分、营养及电解质等；
② 抗病毒治疗：单纯疱疹病毒感染使用阿昔洛韦进行治疗，肠道病毒感染使用利巴韦林进行治疗等；
③ 对症治疗：颅压高、头疼呕吐患儿给予甘露醇、果糖等降低颅内压，发烧患儿及时使用退烧药，惊厥、抽搐患儿给予苯巴比妥等药物止惊、降低颅内压等。
患儿出院后随访3个月，采用儿童格拉斯哥预后量表[8]（Children Glasgow Outcome Scale，CGOS）评定患儿预后，1级：死亡；
2级：植物人状态；
3级：日常生活无法自理，严重残疾；
4级：日常生活尚可独立，轻度残疾；
5级：日常生活学习可自理，正常活动，恢复良好。根据患儿预后情况分为预后良好组（CGOS 4～5级）和预后不良组（CGOS 1～3级）。
1.2.4 资料收集
收集患儿性别、年龄、惊厥持续时间、病程、MRI检查异常情况及脑脊液SIL-2R、CGRP水平等资料，将上述指标作为自变量，另将重症病毒性脑炎患儿预后不良的发生与否记为因变量，均进行赋值，分析自变量与因变量间的关系。
1.3 观察指标
（1）重症病毒性脑炎患儿MRI检查异常情况和脑脊液SIL-2R、CGRP水平。
（2）预后不良和预后良好患儿入院后的MRI检查异常情况、脑脊液SIL-2R、CGRP水平及临床资料对比。
（3）重症病毒性脑炎发生预后不良的影响因素：比值比（OR）、95%CI。
（4）分析MRI联合脑脊液SIL-2R、CGRP水平对重症病毒性脑炎患儿预后不良的预测价值：记录截断值（Cut-off）值、灵敏度、特异度、曲线下面积（Area Under Curve，AUC）和95%CI[9]，其中任何一个指标预测预后不良认为联合预测预后不良。
1.4 统计学分析
采用SPSS 27.0软件进行统计学分析，计量资料经检验符合正态分布以±s描述，采用t检验，若不符合正态分布以M（Q1，Q3）描述，采用秩和检验；
计数资料以n（%）描述，采用χ2检验；
采用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲线分析MRI联合脑脊液SIL-2R、CGRP水平对重症病毒性脑炎患儿预后不良的预测价值；
AUC对比采用非参数检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 重症病毒性脑炎患儿MRI检查异常情况和脑脊液SIL-2R、CGRP水平
在大多数情况下，病毒性脑炎早期DWI可表现为明显高信号、ADC值降低，常规MRI可能无任何异常或有轻度变化；
随着疾病发展，ADC值逐渐升高，常规MRI与DWI价值相当；
至疾病后期，由于T2穿透效应的影响，DWI并非呈低信号，而ADC值较正常脑组织升高。本研究中重症病毒性脑炎患儿MRI检查异常有88例[68.22%（88/129）]，脑脊液SIL-2R、CGRP水平分别为（100.02±13.78）KU/L、（67.45±6.78）ng/mL，检查异常的MRI典型图像如图1所示。
图1 检查异常的典型图像
2.2 患儿入院后的MRI检查异常情况、脑脊液SIL-2R、CGRP水平及临床资料对比
129例患儿中预后不良患儿41例[31.78%（41/129）]；
预后不良患儿入院后的MRI检查异常率及脑脊液SIL-2R、CGRP水平均高于预后良好组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。预后不良组与预后良好组患儿性别、年龄差异均无统计学意义（P＞0.05）；
预后不良组惊厥持续时间、病程均长于预后良好组（P＜0.05），见表1。
表1 预后不良组与预后良好组临床资料比较
2.3 重症病毒性脑炎患儿预后不良的影响因素分析
惊厥持续时间、病程、MRI检查异常及脑脊液SIL-2R、CGRP水平高表达均是重症病毒性脑炎患儿发生预后不良的危险因素（P＜0.05），见表2。
表2 影响因素Logistic多元回归分析
2.4 MRI联合脑脊液SIL-2R、CGRP水平对重症病毒性脑炎患儿预后不良的预测价值分析
MRI与脑脊液SIL-2R、CGRP水平联合预测重症病毒性脑炎患儿预后不良的敏感度均高于单独预测（χ2=6.574，P=0.010；
χ2=5.486，P=0.019 ；
χ2=4.459，P=0.035），AUC均高于单独预测（Z=2.070，P=0.038；
Z=2.059，P=0.039；
Z=2.862，P=0.004），特异性均与单独预测差异无统计学意义（χ2=0.594，P=0.441；
χ2=0.279，P=0.598；
χ2=0.074，P=0.786），见图 2、表 3。
表3 MRI联合脑脊液SIL-2R、CGRP水平对重症病毒性脑炎患儿预后不良的预测价值
图2 MRI联合脑脊液SIL-2R、CGRP水平对重症病毒性脑炎患儿预后不良的ROC曲线
病毒性脑炎是儿科中常见的中枢神经系统感染性疾病[10]，由于儿童免疫力不高且血脑屏障尚未完全发育完善，因此在机体被病毒侵袭后，极易伴随血液侵袭中枢神经系统[11]。重症病毒性脑炎病情急、进展快，Hatachi等[12]研究报道，部分重症病毒性脑炎患儿治疗预后效果理想，但仍有约34%患儿可能伴有脑神经受损、瘫痪等后遗症，对患儿的脑部发育及成长造成了严重影响。因此，需及时评估病情、预测患儿预后，在疾病早期对其进行及时、有效的针对性临床治疗，以提高重症病毒性脑炎的预后效果。
本研究发现，预后不良患儿入院后的MRI检查异常率及脑脊液SIL-2R、CGRP水平均高于预后良好组，且多因素Logistic回归性分析显示MRI检查异常及脑脊液SIL-2R、CGRP水平高表达均是重症病毒性脑炎患儿发生预后不良的危险因素，说明MRI检查异常情况及脑脊液SIL-2R、CGRP水平均与重症病毒性脑炎患儿预后不良有关。有研究显示[13-14]，MRI能够清楚显示颅内软组织，对于病毒性脑炎早期微小病灶检出效果突出，诊断敏感度较高。病毒性脑炎早期因供血不足、代谢障碍等会造成细胞内水肿，MRI中的DWI可以较为清楚地观察到水分子微观运动，通过DWI检测到的ADC检测出水分子的扩散状态，出现扩散异常表现相较于未出现异常表现的患儿预后更差[15]。此外，本研究中重症病毒性脑炎患儿MRI异常表现为脑内多发性病灶，病灶累及外囊呈对称分布，T1WI、T2WI分别呈低、高信号，与既往资料中病变累及单个及多个病灶，表现为点状、条状及斑片状形态，T1WI呈低信号，T2WI、DWI呈高信号，ADC值升高等MRI异常情况具有一致性[16]。靳瑞娟等[17]的研究结果显示，当炎症渗出液中蛋白较多时，T1WI可呈低信号，增强扫描病变区实质内可呈弥漫性、脑回样强化；
FLAIR序列可抑制脑脊液信号，从而导致病灶与正常组织对比增加，边界更加清楚，且MRI中T2W1对发现脑干病灶的效果较好，其显示疾病病灶数量越多，患儿的预后不良发生率就随之增高。因此，MRI能够反映组织微观结构特点及变化，观察期异常表现情况可为临床疾病的诊断及疾病严重程度的判断提供参考依据，其异常表现越明显，则病情越重，预后不良的可能性越高。袁训辉等[18]研究表明，开颅术后颅内感染者血清及脑脊液SIL-2R水平均较非感染者显著提高，其对颅内感染具有一定的早期诊断价值。SIL-2R是T细胞膜活化的产物，其与T细胞活化能力有密切关系[19]。当患儿出现病毒感染时，机体主要通过SIL-2R特异性抗体消灭病毒。CGRP作为一种可以扩张血管活性的神经肽，广泛分布于中枢神经系统及其他组织。牛银萍等[20]研究显示，在机体感染病毒后，免疫系统被激活的同时，CGRP也释放增加。另Kopruszinski等[21]的研究显示，CGRP在感染、创伤等应激下具有免疫调节的作用，防止免疫功能过度激活后的巨噬细胞对机体造成损伤，调节内毒素激活后的巨噬细胞的多种功能，从而维持机体内环境的平衡。脑脊液SIL-2R、CGRP水平越高，表明脑组织损伤越严重，则预后越差。通过本研究ROC结果显示，将MRI与脑脊液SIL-2R、CGRP水平联合应用，其预测预后不良的特异性与单独预测相当，但敏感度及AUC均高于单独预测，表明MRI联合脑脊液SIL-2R、CGRP水平对重症病毒性脑炎预后不良具有较为理想的预测价值。分析原因为：由于MRI检查异常情况敏感度较强，可从DWI直接反映脑组织的结构特点与变化，而脑脊液SIL-2R、CGRP水平与脑细胞损伤、中枢神经系统抗体激活直接相关，因此上述指标联合可从不同角度出发，提高对重症病毒性脑炎患儿发生预后不良的预测效能。
此外，本研究结果显示，惊厥持续时间、病程均是重症病毒性脑炎患儿发生预后不良的危险因素，与既往报道相符[22-23]。惊厥持续时间越久，脑组织海马区的神经元死亡越多，从而引起脑损伤程度加重，同时患儿免疫力也受到严重影响，因此导致预后不良；
病程越久，脑组织受病毒侵袭越严重，从而导致预后不良。所以应针对重症病毒性脑炎患儿加强临床治疗，积极控制上述危险因素，以达到改善患儿预后的目的。
综上，MRI异常情况及脑脊液SIL-2R、CGRP水平均对重症病毒性脑炎患儿预后不良有良好的预测价值，且3者联合预测重症病毒性脑炎预后不良的预测效能更加理想，可指导临床治疗。
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