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刘善廷，秦嘉黎，范杰
甲状腺癌是临床最常见的内分泌恶性肿瘤之一，其发病率呈上升趋势[1]。根据组织形态学甲状腺癌可分为甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡癌、甲状腺髓样癌以及甲状腺未分化癌。前两种合称为分化型甲状腺癌，约占甲状腺癌的95%[2]。甲状腺癌的主要致死原因为局部晚期、碘抵抗和远处转移。局部晚期甲状腺癌主要指肿瘤明显侵犯周围重要结构，预后较差，其手术范围广，创伤较大，涉及重要器官的切除和重建。如处理不当，不仅肿瘤容易残留和复发，而且可能危及生命[3]。碘难治性甲状腺癌指对碘治疗表现出固有耐药性的一类甲状腺癌[4]，其5年生存率为66%，而10年生存率仅为10%[5]。
近年来，甲状腺癌的潜在致癌分子途径已经有重大突破。MAPK信号通路是研究最广泛的途径之一[6]。BRAF和RAS癌基因中的驱动突变以及涉及酪氨酸激酶受体的融合，导致下游事件的组成性激活，细胞增殖、脱分化和癌细胞存活。这些信号通路或基因突变是治疗甲状腺癌的重要靶点。同时，多激酶抑制剂（MKIs）主要通过其抗血管生成活性，在放射性碘难治性转移性甲状腺癌中发挥抗肿瘤作用[7]。这些新的治疗方法为手术难以切除、碘抵抗的晚期患者的治疗提供了新的方向。因此，本文就晚期甲状腺癌的临床治疗新进展进行综述。
近年来，甲状腺癌发生过程中基因改变的识别已将重点转移到探索靶向治疗在甲状腺癌中的作用上[8]。涉及RAS、MAPK、BRAF和PI3K/Akt/mTOR等的细胞内信号通路的突变在甲状腺肿瘤细胞生长和存活中起关键作用[9]。此外，血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）也与侵袭性甲状腺癌有关[10]。研究表明，BRAFV600E突变通常发生在甲状腺乳头状癌中，而RAS点突变主要见于甲状腺滤泡癌和低分化甲状腺癌[11]。随着酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，碘难治性甲状腺癌的治疗选择范围扩大。
在甲状腺癌的靶向治疗中，酪氨酸激酶抑制剂的发展最为显著，其基本原理是抑制各种致癌激酶在肿瘤的发生和发展中的作用[12]。目前，索拉非尼和乐伐替尼获得了FDA和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗放射性碘治疗（RAI）难治性甲状腺癌[13]。阿帕替尼是具有我国自主知识产权的小分子酪氨酸激酶抑制剂。自问世以来，其在多种实体肿瘤中进行了临床试验，并获得较好疗效。目前已获得中国国家食品药品监督管理局批准上市[14]。
索拉非尼是一种针对多种分子途径的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，既可通过阻断由 RAF/MEK/ERK介导的细胞信号转导通路直接抑制肿瘤细胞的增殖，还可通过作用于 VEGFR抑制肿瘤新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的[15]。Brose等[16]通过Ⅲ期临床试验评估索拉非尼（400毫克，每日两次）对碘难治性甲状腺癌患者的疗效，平均随访14个月。患者以1:1的比例随机分配至索拉非尼组或安慰剂组。索拉非尼组的中位无进展生存期显著长于安慰剂组（P<0.0001）。多变量分析表明，无论BRAF或RAS突变状态如何，PFS获益在所有预先指定的临床和遗传生物标志物亚组中均可见。索拉非尼组和安慰剂组的客观缓解率（ORR）分别为12.2%和0.5%（P<0.0001）。虽然索拉非尼组98.6%的患者出现不良反应，但与安慰剂相比，索拉非尼显著改善了放射性碘难治性甲状腺癌患者的无进展生存期。不良反应与已知的索拉非尼一致[17]。这些结果表明，索拉非尼是进行性放射性碘难治性甲状腺癌患者的一种可靠的治疗选择。
乐伐替尼是另一种常见的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是一种主要针对VEGFR1-3、成纤维细胞生长因子受体FGFR1-FGFR4、PDGFRB、RET/PTC等基因的口服抑制剂[18]。Schlumberger等[19]对放射性碘难治性甲状腺癌患者进行随机分组：261例患者接受乐伐替尼治疗和131例患者接受安慰剂治疗。结果发现乐伐替尼组的中位无进展生存期为18.3个月，安慰剂组为3.6个月（P<0.001）。乐伐替尼组的缓解率为64.8%（4例完全缓解和165例部分缓解），安慰剂组为1.5%（P<0.001）。乐伐替尼组超过40%的患者出现治疗相关不良反应。这些结果表明，乐伐替尼与安慰剂相比，能显著改善碘难治性甲状腺癌患者的预后。
阿帕替尼的主要作用是参与调控肿瘤新生血管生成的血管内皮生长因子受体（VEGFR），抑制肿瘤血管形成[14]。Du等[13]前瞻性纳入47例接受阿帕替尼治疗的碘难治性甲状腺癌患者。结果显示，就ORR、PFS和OS而言，阿帕替尼对碘难治性甲状腺癌具有明显效果，并且具有良好的安全性。目前，阿帕替尼在甲状腺癌中应用的研究成果有限，仍需进一步探索其对碘难治性甲状腺癌患者的有效性。
依维莫司是雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，具有减少癌细胞增殖以及抑制蛋白质翻译和VEGF生成等功能[20]。鉴于其作为抗癌药物单独或联合使用的效能，临床试验中已广泛使用。Bauman等[21]最近对依维莫司和帕西瑞肽长效释放剂（LAR）在放射性碘难治性分化型甲状腺癌和甲状腺髓样癌中的临床疗效进行了多中心随机Ⅱ期临床试验，结果发现两种药物对晚期甲状腺癌患者均有缓解，依维莫司和LAR的联合使用明显优于单药的疗效。这些结果表明，依维莫司和LAR联合应用有良好的前景，值得未来开展进一步验证性研究。
近年来，随着靶向治疗的进一步发展，多种新的靶向药物应用于临床。达拉非尼是一种强效和选择性BRAF激酶活性抑制剂。曲美替尼是一种可逆的、高选择性MEK1和MEK2激酶活性的变构抑制剂。针对BRAF V600突变阳性肿瘤的驱动突变靶点，两者联合治疗可以使肿瘤患者得到快速且显著的缓解[22]。在一项ROAR的篮式临床研究中[23]，36例BRAF V600E基因突变阳性未分化甲状腺癌患者接受了达拉非尼和曲美替尼的治疗，中位随访时间为11.1个月。客观缓解率（ORR）为56%，包括3例完全缓解。结论提示，达拉非尼联合曲美替尼能显著提高患者的长期生存率，是临床中可行的治疗方案。美国FDA已批准达拉非尼和曲美替尼联合给药，用于BRAF V600E基因突变阳性未分化甲状腺癌（ATC）的治疗。
新英格兰医学杂志于2020年8月正式发表了RET激酶抑制剂塞尔帕替尼用于治疗髓样甲状腺癌的Ⅰ/Ⅱ期注册临床试验结果。2020年5月，FDA批准塞尔帕替尼上市，治疗携带RET基因融合或者突变的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌患者。塞尔帕替尼是首款获批用于治疗携带RET基因变异癌症患者的精准靶向药物。在55例此前接受过治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为69%；
在88例此前未接受治疗的RET突变髓样甲状腺癌患者中，客观缓解率为73%；
在此Ⅰ～Ⅱ期临床试验中，塞尔帕替尼在既往接受或未接受过治疗的甲状腺髓样癌患者中均显示出持久的疗效[24]。
普拉替尼是一种RET抑制剂，在RET基因融合阳性肿瘤中具有一定的疗效。在一项ARROW的篮式临床研究中[25]，所有RET融合基因的实体瘤患者接受了普拉替尼这一特异性RET抑制剂的治疗，其中碘难治性甲状腺癌患者获得了89%的缓解率，并且缓解时间均超过6个月。基于此，美国FDA于2020年12月批准了普拉替尼用于治疗具有RET融合基因的碘难治性甲状腺癌，中国临床肿瘤学会（CSCO）2021年指南将普拉替尼作为二级专家推荐用药[26]。
此外，TRK抑制剂拉罗替尼获得EMA和FDA批准用于治疗局部晚期或转移性TRK基因融合阳性实体瘤的成人和儿童患者。2020年Hong等[27]汇总分析了基于对55例NTRK基因融合的转移性实体瘤患者进行的三项多中心临床试验，其中包括24例甲状腺癌患者，客观缓解率（ORR）为79%，大部分肿瘤患者得到缓解。最新的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南[28]已推荐拉罗替尼用于晚期分化型甲状腺癌和低分化型甲状腺癌。
晚期甲状腺癌的治疗仍然是一个重大挑战。局部晚期或因转移不能手术的患者以及对放射性碘无反应的患者预后仍很差。随着靶向治疗尤其是TKIs的引入，这种情况已经明显改善，而且已经有多个临床试验证明这些药物对晚期甲状腺癌的有效性，但是药物的不良反应也不容忽略。随着越来越多的新分子靶点的发现，晚期甲状腺癌的分子靶向治疗也将迎来新的希望。
恶性肿瘤的一个重要特征是具有避免免疫破坏的能力，癌细胞在发展为恶性细胞的同时，逃避抗癌免疫反应，进而形成肿瘤[29]。近年来，免疫疗法已在肿瘤学领域兴起，以PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点为靶点的免疫治疗剂在转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌和转移性肾癌患者中显示出良好的生存效益，旨在阻断免疫监视的逃逸。甲状腺癌微环境富含22个免疫细胞，是免疫治疗的合理候选者[30]。目前，前沿免疫疗法同样为甲状腺癌患者提供了潜在的替代策略，有望成为治疗复杂病例的新方法。
甲状腺是人体内免疫原性最强的组织之一，这使研究者对使用免疫方法治疗甲状腺癌更有信心。目前应用于甲状腺癌的免疫治疗方法主要是免疫检查点抑制剂治疗。免疫检查点抑制剂是针对癌症患者开发的一种机制与传统化疗完全不同的药物，通过利用患者免疫系统的特异性和效力来杀死肿瘤[31]。近年来，以针对ICAM-1的CAR-T细胞疗法，已在动物实验中取得进展。Min等[32]通过研究发现在甲状腺未分化癌的小鼠模型中，单次应用ICAM-1 CAR-T细胞介导了深度的肿瘤杀伤，从而使肿瘤长期缓解并显著提高小鼠生存率。首次证明了CAR-T细胞疗法对甲状腺未分化癌细胞系和动物都有显著的治疗效果。最近，Gray等[33]通过进一步动物实验发现，CAR-T细胞疗法与PD-1阻断剂相结合可以明显增加根除表达 ICAM1的肿瘤细胞的能力，从而在小鼠模型中导致肿瘤快速清除和存活期延长。目前，CAR-T细胞疗法还没有大规模应用于临床，仍需进一步实验来发掘其对晚期甲状腺癌患者的安全性和有效性。
此外，Yang等[34]的病例报告详细介绍了一例ⅣB期甲状腺癌患者在接受大剂量颈部或淋巴结放疗（7 500 cGy）的同时接受彭布罗利珠单抗免疫治疗，获得了持久的疾病控制。在此基础上，研究者们进一步考虑到特定的联合治疗是否可能产生增强甚至协同的治疗反应。Chintakuntlawar等[35]在一项临床试验中评估了多例ⅣA和ⅣB期甲状腺癌患者，通过使用彭布罗利珠单抗联合放化疗进行治疗。但是由于首例接受治疗的患者死于快速复发及进展性疾病，以及随后2例接受治疗的患者死亡，考虑可能是由于免疫疗法与大剂量放射治疗相结合引发的极端不良反应，本试验因担心无效性和毒性而终止。因此，在甲状腺癌中安全有效地应用这种联合治疗策略具有挑战性，目前正在努力以改良的方式解决相关问题，旨在避免先前观察到的不良反应，并从免疫放射治疗中获得协同效益，但仍有待最终证明。
免疫疗法的目的是增强患者的免疫系统，同时利用其固有的高度特异性，以最小的不良反应杀死癌细胞。当前，癌症免疫治疗的重点是如何有效地诱导和增强机体对癌症的免疫反应。此外，大量临床试验的结果表明，单用免疫检查点抑制剂的疗效仍有待提高，并不能完全取代现有的治疗方案[36]。免疫检查点抑制剂是癌症免疫治疗的支柱，对于无反应的癌症类型和病例，将多种免疫调节方法和现有疗法相结合的联合疗法有望提高治疗效果。在未来，与免疫检查点抑制剂的联合治疗具有巨大的发展潜力，在充分了解每种药物特性的情况下使用，不仅可以提供叠加作用，还可以提供协同作用。免疫治疗战胜癌症的时代已经开启，需进一步开展基础研究和临床开发以实现癌症的治愈。
新辅助治疗是指在实施局部治疗方法前所进行的全身治疗，包括新辅助化疗、新辅助靶向治疗等，使肿瘤降期和及早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗效果。随着各种靶向药物在甲状腺癌领域的应用，有研究者将靶向药物用于局部晚期甲状腺癌的新辅助治疗。Tsuboi等[37]报道了1例乐伐替尼新辅助治疗局部晚期甲状腺乳头状癌的病例。该患者肿瘤已侵犯颈段食管和气管，颈部多发淋巴结转移。通过乐伐替尼新辅助治疗后，肿瘤缩小84.3%，颈部淋巴结缩小56.0%。患者接受了全甲状腺切除术、改良颈清扫术、食管肌层切除术以及气管套管切除和重建。
河南省肿瘤医院对于放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者的新辅助靶向治疗已开展了多项研究，其中阿帕替尼新辅助治疗晚期甲状腺癌已经取得初步进展。我们通过对47例接受阿帕替尼治疗的碘难治性甲状腺癌患者进行研究，发现36例（76.6%）和8例（17.0%）患者分别获得部分缓解和病情稳定，客观有效率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为76.6%和93.6%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）分别为18和59个月。共发生91起不良事件，其中21起为3级或以上。最常见的血液系统不良反应（占10.6%）是白细胞减少症。最常见的非血液系统并发症是高血压、蛋白尿和手足皮肤反应，约占所有不良事件的50%，占3级和4级不良事件的70%，无药物相关死亡。结果显示，阿帕替尼具有明显的抗碘难治性甲状腺癌效果，值得应用于临床[13]。我们对实验组的患者评估满足手术条件后，选择3例进行手术治疗，手术安全顺利。由于手术治疗能够延长生存时间，我们对局部晚期和碘难治性甲状腺癌设计基于手术治疗的靶向药物进行诱导治疗，目前为止手术治疗患者16例，其中15例达到了病灶R0切除，1例大部分切除；
随诊中1例甲状腺低分化癌患者手术后2年7个月死亡，其余患者尚在随访中。
综上，我们建议在基于手术治疗的小分子酪氨酸激酶抑制剂诱导治疗四个周期后评价疗效，判断患者是否能够手术。结合患者全身情况，推荐评级标准依次为：（1）保全颈总动脉和颈内动脉；
（2）保全食管；
（3）保全气管和喉；
（4）保全颈内静脉。如果不能达标可以顺延2～4个周期；
手术时机建议诱导治疗四个药物半衰期后，最长不超过四周，同时结合生化指标综合判断，在肿瘤有增长趋势之前施行手术治疗。随着靶向药物的研究进展，可以预见，新辅助靶向治疗会为更多晚期甲状腺癌提供更好的治疗机会，我国甲状腺癌的10年生存率也会进一步提高。
随着对甲状腺癌分子机制的深入研究，晚期甲状腺癌的治疗逐渐迈入精准治疗时代。对于局部晚期难以手术、碘抵抗和远处转移的患者，靶向治疗、免疫治疗、新辅助治疗可能为这些患者提供新的治疗选择。在治疗过程中，尽管取得了可观的治疗效果，但药物所导致的不良反应影响了患者的生活质量，迫切需要开发新一代疗法和新的联合治疗策略，以克服严重的不良反应及获得性耐药。
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