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刘萌萌，赵文慧，王 飞，秦立果，余佳姿，张雅利
(1.西安交通大学生命科学与技术学院,陕西 西安 710049;2.西安交通大学机械工程学院，陕西 西安 710049)
抗生素不合理应用引起的耐药性问题严重威胁人类健康。天然植物提取物具有不易产生耐药性、安全性高、不良反应小、资源丰富、价格低廉等优点，可作为抗菌剂或药物增效剂用于细菌感染的治疗，越来越受到临床医师的重视[1-3]。传统医学记载，竹荪(Dictyophoraindusiate)性寒、味微甘、无毒，具有清热滋阴润燥、养血、益气补脑、止咳平喘化痰等功效[4]。现代医学表明，竹荪提取物具有降血脂、降血糖、降血压、抗氧化、抗凝血、防癌抗癌等多种作用。民间也有竹荪炖汤不易变质的说法。竹荪提取物对一些致病菌具有抗感染能力，包括枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis,B.subtilis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus,S.aureus)、大肠埃希菌(Escherichiacoli,E.coli)、沙门氏菌(Salmonella)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus,V.parahemolyticus)等[5-6]。在现有数据库中，因为实验方法、取材、环境、实验操作等因素影响，许多研究对竹荪抑菌性能有着不同的结论，对阅读和参考造成困惑。本文对竹荪抑菌性能研究文献的实验结果进行数据整合，用Meta分析[7]的方法得到相对客观的竹荪抑菌效果评价，为竹荪与其他天然原料相结合，获得复方抗生素提供依据。
1.1 文献检索 以竹荪及抑菌作为检索词语，在中国知网(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)数据库进行文献检索。检索策略为：#1(竹荪)；
#2(抑菌或抑菌活性)；
#3( #1 和 #2)。纳入文献标准：①文献中的抑菌实验菌种需有任意两种及以上，并有相同竹荪提取条件的抑菌效果比较实验；
②实验结果数据为抑菌圈的直径，且用平均值±标准差(Mean±SD)表示[8]；
③提取方法使用有机溶剂提取和水提法均可。排除文献标准：①重复发表的文献；
②文献中无具体的抑菌实验；
③菌种实验中没有两种及以上抑菌效果平行对比；
④数据统计结果没有记录标准差。
1.2 文献筛选与资料提取 为防止疏漏与个体主观，由2名人员分别按照上述纳入标准对文献进行纳入和排除，对符合条件的文献进行数据整合。最终提取的数据内容包括：第一作者、竹荪种类、提取方法、菌种、接种浓度、重复次数、抑菌圈等。
1.3 统计学方法 采用Cochrane合作提供的Reviewer manager(Rev Man)5.4进行系统评价和Meta分析。用平均值(MD)和95%置信区间(CI)对获取资料进行统计；
首先检验异质性，当P>0.1，I2<50%，表示各独立文献中实验与其他文献实验比较无异质性，则用固定效应模型进行分析；
当P<0.1，I2>50%，表示各独立文献中实验与其他文献实验比较存在统计学异质性，则采用随机效应模型进行分析；
P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 纳入文献结果 CNKI数据库中搜索到60篇文献，去除实验设计、结论等不满足纳入要求的，最终筛选出符合要求的11篇文献中[9-19]的48个研究,具体筛选过程见图1,其中抑菌实验对象包括B.subtilis、S.aureus、E.coli、Salmonella、V.parahaemolyticus共5种微生物，竹荪提取物选用长裙竹荪的有5篇[10,11,16-18]，选用棘托竹荪的有5篇[9,10,13-15]。所有选用文献的发表时间均为2008-2022年,见表1。
表1 文献数据提取
图1 文献筛选流程
2.2 竹荪对5种微生物抑制效果Meta分析
2.2.1 竹荪对B.subtilis和S.aureus的抑制作用分析：输入7个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=100%)，I2>50%，故使用随机效应模型。森林图结果显示，竹荪对S.aureus的抑制效果高于B.subtilis(P<0.05)，其比较的差异具有统计学意义[MD=-2.94，95%CI(-5.63,-0.25)，P=0.03](图2)。
图2 竹荪对B.subtilis和S.aureus抑制效果Meta分析
2.2.2 竹荪对B.subtilis和E.coli的抑制作用分析：输入5个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=100%)，I2>50%，故使用随机效应模型。森林图结果显示，竹荪对B.subtilis的抑制效果高于E.coli，且P<0.01，其比较的差异具有统计学意义[MD=7.13，95%CI(2.28,11.97)，P=0.004](图3)。
图3 竹荪对B.subtilis和E.coli抑制效果Meta分析
2.2.3 竹荪对B.subtilis和Salmonella的抑制作用分析：输入4个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=99%)，I2>50%，故使用随机效应模型。森林图结果显示，竹荪对Salmonella的抑制效果高于B.subtilis，且P<0.05，其比较的差异具有统计学意义 [MD=-2.37，95%CI(-4.39,-0.35)，P=0.02](图4)。
图4 竹荪对B.subtilis和Salmonella抑制效果Meta分析
2.2.4 竹荪对S.aureus和E.coli的抑制作用分析：输入9个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=100%)，I2>50%，故使用随机效应模型。森林图结果显示，竹荪对S.aureus的抑制效果高于E.coli，且P<0.01，其比较的差异具有统计学意义[MD=3.45，95%CI(1.63,5.26)，P=0.0002](图5)。
图5 竹荪对S.aureus和E.coli抑制效果Meta分析
2.2.5 竹荪对S.aureus和Salmonella的抑制作用分析：输入7个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=100%)，I2>50%，故使用随机效应模型。森林图结果显示，竹荪对Salmonella的抑制效果高于S.aureus，且P<0.05，其比较的差异具有统计学意义[MD=-2.83，95%CI(-5.17,-0.49)，P=0.02](图6)。
图6 竹荪对S.aureus和Salmonella抑制效果Meta分析
2.2.6 竹荪对E.coli和Salmonella的抑制作用分析：输入4个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=100%)，I2>50%，故使用随机效应模型分析。森林图结果显示，竹荪对Salmonella的抑制效果高于E.coli，且P<0.01，其比较的差异具有统计学意义[MD=-4.94，95%CI(-7.50,-2.38)，P=0.0002](图7)。
图7 竹荪对E.coli和Salmonella抑制效果Meta分析
2.2.7 竹荪对E.coli和V.parahemolyticus的抑制作用分析：输入4个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=93%)，I2>50%，故使用随机效应模型分析。结果显示，竹荪对V.parahemolyticus的抑制效果高于E.coli，且P<0.01，差异具有统计学意义[MD=-2.28，95%CI(-2.85,-1.71)，P<0.00001](图8)。
图8 竹荪对E.coli和V.parahemolyticus抑制效果Meta分析
2.2.8 竹荪对Salmonella和V.parahemolyticus的抑制作用分析：输入4个研究比较，进行异质性分析，结果为(P<0.00001，I2=100%)，I2>50%，故使用随机效应模型。结果显示，竹荪对V.parahemolyticus的抑制效果高于Salmonella，且P<0.05，差异具有统计学意义[MD=-3.52，95%CI(-6.93,-0.10)，P=0.04](图9)。
图9 竹荪对Salmonella和V.parahemolyticus抑制效果Meta分析
2.3 敏感性分析 将随机效应模型全部切换为固定效应模型检验其结果，数据显示所有分析结果与随机效应模型分析结果一致，表明本文所得出的Meta分析结果稳定有效，见表2。
表2 固定效应模型敏感性分析
2.4 异质性分析 对各研究进行异质性分析[20]，以逐个排除法进行检验，去掉实验方法、原料选择不同的文献后再作比较，异质性变化不大。推测：①由于竹荪种类、生长环境、提取方法、受试菌株来源及培养方式等不同导致的异质性较大[21]；
②由于用于Meta分析的数据需要文献中有具体的抑菌圈直径及标准差数据，用于本文则需要有竹荪对不同菌种的实验比较数据，但目前能找到的可使用文献中有些标准差数据不足[22]，故用±0.1 mm来代替，可能会导致某些偏差。
长期过量使用抗生素一方面会导致人群产生抗生素生理和心理依赖性，另一方面会引起药物不良反应、过敏反应、二重感染、耐药等更为严重的问题。西安市基层医院中老年人的抗生素使用率高达90.42%[23]，降低抗生素的处方率和使用率成为临床必要。临床常见的感染菌已对常用抗生素产生了耐药性，抗菌剂耐药性(AMR)已被宣布为对人类的十大全球公共卫生威胁之一。比如重症肺炎患者多重耐药革兰阴性菌对常用抗菌药物均表现出一定的耐药性，多重耐药革兰阳性菌对青霉素、克林霉素、红霉素等的耐药性较高[24]。随着耐药性病原体的扩散，曾经容易治疗的感染可能变得威胁生命，这促使科学家们现在正饶有兴趣地研究安全性较高、较少产生耐药的天然活性成分的抑菌抗菌作用，如大青叶对金黄色葡萄球菌的抗菌作用，丁香对大肠杆菌的杀菌作用，板蓝根对多种病毒尤其是流感病毒的抗病毒作用等。
竹荪是一种用途广泛的药食同源大型真菌，有研究者从竹荪中获得了由半乳糖、甘露糖、葡萄糖和木糖组成的竹荪多糖[25]；
从竹荪乙酸乙酯提取物中分离得到了包括硬脂酸、亚油酸乙酯、尿嘧啶、麦角-5,22-二烯-3β-醇、5α,8α-过氧-麦角-6,22-二烯-3β-醇、(22E,24R)-麦角甾-7,22-二烯-3β,5α,6β-三醇等在内的9个化合物[26]；
从竹荪石油醚提取物检测出80.16%脂肪酸、3.48%酯类、2.49%芳香烃、1.44%酮类、1.04%醇类等[27]。以上各类成分是天然抗生素开发中的明星分子，分别对桔黄青霉(Penicilliumcitrinum)、黑根霉(Rhizopusnigricans)、黑曲霉(Aspergillusniger)、白色假丝酵母(Canidiaalbicans)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠埃希菌(E.coli)等表现出显著的抑制活性[28]。本研究利用Meta分析法检索相关文献，合并不同种属的竹荪(棘托竹荪、长裙竹荪)对5种微生物的抑制效果进行比较、分析、评价，结果显示具有显著性差异的菌种抑制效果从高到低排名为V.parahemolyticus>Salmonella>S.aureus>B.subtilis>E.coli。更换所有分析模型的敏感性分析结果与第一次Meta分析结果一致，说明本研究分析结果稳定。最后经过异质性检验，得出纳入 Meta分析的研究之间大多存在显著的异质性，且不容易排除其中与其他文献相比异质性较大的文献，故推测有多种原因导致，但由于其数据前后一致，故可以得出竹荪的抑菌性能良好，可以作为抑制剂。综上，竹荪对革兰阴性菌、革兰阳性菌均有一定的抑菌作用，比较而言对革兰阴性菌的抑制作用更强。
竹荪在我国资源丰富，安全且有多种利于人体的功效，目前竹荪抑菌特性的研究依然停留在对各类微生物生长量的影响，关键活性成分的挖掘及量效关系研究、抑菌作用靶点、分子对接、与其他分子的关系等更深层次的研究尚未进行，期待更多关于竹荪提取物抑菌活性成分构效关系和抑菌机制等的研究，为以竹荪为核心原料复配形成新的抗菌体系，并将其应用于临床提供必要的理论指导和实验支撑。
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