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夏 静，陈佳玉，杨爱萍，王 莉，赵永旺
糖尿病视网膜病变是一种由糖尿病导致视网膜血管损害所引起的糖尿病慢性并发症，后期可出现视网膜增生性改变，进展为增生型糖尿病视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy，PDR)[1-2]。PDR以视力下降、飞蚊症、视野模糊或复视等为主要临床症状，是导致糖尿病患者视力损害乃至失明的主要原因[3-4]。目前，临床多采用玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)治疗PDR，可有效清除玻璃体内积血、解除视网膜牵拉，在恢复患者视力方面疗效显著[5]。早期使用的20G PPV、23G PPV等虽可改善视网膜功能，但仍存在创口大、术后并发症发生率高等问题[6-7]。近年来，23G PPV逐渐被25G+PPV取代，在PDR治疗中的应用也逐渐增多[8]。既往研究发现，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在PDR的发生发展中起着重要作用，PPV术前注射康柏西普可有效改善手术期间的新生血管出血情况，为手术提供安全条件[9-10]。为提高PDR的临床治疗效果，本研究从PDR患者视力、黄斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)和血清VEGF水平变化着手，分析了25G+PPV联合术前玻璃体腔注射康柏西普治疗PDR的临床疗效。
1.1对象回顾性研究。选取2019-10/2022-01在本院收治的PDR患者80例87眼，根据治疗方式不同将患者分为对照组(40例45眼)和观察组(40例42眼)。纳入标准：(1)临床检查符合《糖尿病视网膜病变防治专家共识》中PDR的诊断标准[11]，且均经眼底荧光造影检查确诊；
(2)患者性别不限，年龄≥18岁；
(3)PDR分期为Ⅳ～Ⅵ期，2型糖尿病病史为5a及以上；
(4)符合PPV指征。排除标准：(1)存在其它眼部疾病(年龄相关性黄斑变性、黄斑裂孔、青光眼、眼内炎、眼外伤、眼感染等)患者；
(2)入组前接受其他眼部相关治疗患者；
(3)既往存在眼部手术史患者；
(4)眼压异常、视网膜血管阻塞患者；
(5)合并重要脏器功能不全，不能耐受PPV手术患者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者及家属均知情同意，并签署知情同意书。
1.2方法
1.2.1治疗方法所有患者术前完善相关检查，接受控糖、降压、改善电解质紊乱等常规治疗。所有患者均接受同组医师实施的25G+PPV治疗，对照组直接行25G+PPV术，观察组于25G+PPV术前3～5d行玻璃体腔注射康柏西普治疗。具体治疗方法如下：(1)对照组：常规利多卡因(20g/L)球后注射麻醉，采用博士伦(Stellaris PC)机器，经25G微创PPV套管，以15°～30°斜行穿刺角膜缘后3.5～4mm处，插入三通道套管针系统；
5 000c/min的切除速率高速玻璃切割设备切除玻璃体，0～500mmHg线性抽吸，25G眼内镊结合电凝及笛针剥除视网膜前膜及下膜，25G玻切头去除玻璃体纤维化增生膜及增生皮质，激光光凝；
根据眼部情况选择眼内填充物(包括灌注液、硅油、空气等)，拔出25G套管，棉签按压，闭合巩膜切口。术后常规使用妥布霉素地塞米松滴眼液(批准文号：H20080661)，每天4次，连续使用4wk。(2)观察组：患者于术前3～5d行玻璃体腔注射康柏西普，常规消毒铺巾，表面麻醉后选取角膜缘后3.5～4mm处为注射部位，注射器垂直穿刺进入玻璃体腔，将0.05mg康柏西普注射液(10mg/mL)缓慢注入玻璃体腔，棉签轻压注射部位，查看有无渗漏；
手术结束后妥布霉素眼膏(批准文号：H20110316)涂眼，纱布覆盖。PPV术及术后治疗同对照组。
1.2.2观察指标两组患者均于治疗前、治疗后2wk，1、3mo完成相关眼科指标及实验室指标筛查：(1)记录两组患者术中出血情况；
(2)BCVA：采用国际标准对数视力表测定患者BCVA，结果转化为最小分辨角对数(LogMAR)视力；
(3)眼压：采用全自动非接触式眼压计(Topcon CT80A型)测定患者的眼压；
(4)CMT：采用光学相干断层扫描仪(StratusModel 3000 OCT)以黄斑中心凹为中心进行扫描，以视网膜色素上皮光带内侧与视网膜神经上皮内侧光带垂直距离为CMT，重复测量3次取均值；
(5)血清VEGF水平：取患者空腹静脉血5mL，3 000r/min离心后分离上清液，采用双抗体夹心酶联吸附试验法检测血清VEGF水平，严格按照试剂盒说明书进行操作；
(6)术后并发症及复发情况：对患者进行为期3mo的随访，记录患者术后并发症发生情况，并发症包括术中出血情况、术后高眼压、低眼压、玻璃体出血等。复发率以术后3mo散瞳检查可见眼底新生血管、纤维增生等，伴玻璃体积血或视网膜前出血为PDR复发的判定标准。
2.1两组患者一般临床资料比较两组患者性别、年龄、糖尿病病程和PDR分期等一般临床资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05，表1)。
表1 两组患者一般临床资料比较
2.2两组患者术中出血情况比较两组患者术中均未发生严重出血；
观察组术中出血发生率为7%(3/42)，对照组术中出血发生率24%(11/45)，差异有统计学意义(χ2=4.816，P=0.028)。
2.3不同时间点两组患者BCVA比较不同时间点两组患者BCVA比较，差异有统计学意义(F组间=30.692，F时间=10.897，F交互=63.24，均P<0.001)。治疗后随着时间的延长，两组患者的BCVA较治疗前改善(均P<0.05)；
治疗前，治疗后2wk，两组患者的BCVA比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；
治疗后1、3mo，观察组的BCVA值较对照组低(P<0.05，表2)。
表2 两组患者不同时间点BCVA比较
2.4不同时间点两组患者眼压比较不同时间点两组患者眼压比较，差异无统计学意义(F组间=0.619，P组间=0.603；
F时间=0.645，P时间=0.587；
F交互=0.24，P交互=0.85)。治疗后随着时间的延长，两组患者的眼压与治疗前比较均无明显差异(P>0.05)；
治疗前，治疗后2wk，1、3mo，观察组与对照组的眼压比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。
表3 两组患者不同时间点眼压比较
2.5不同时间点两组患者CMT比较不同时间点两组患者CMT比较，差异有统计学意义(F组间=90.172，F时间=62.145，F交互=45.98，均P<0.001)。随着时间的延长，两组患者的CMT逐渐下降(均P<0.05)；
治疗前，治疗后2wk时，两组患者的CMT比较差异均无统计学意义(P>0.05)，治疗后1、3mo时，观察组的CMT较对照组低(均P<0.001)，见表4。
表4 两组患者不同时间点CMT比较
2.6不同时间点两组患者血清VEGF水平比较治疗后3mo与治疗前比较，两组患者的血清VEGF水平均明显下降(P<0.001)；
治疗前，两组患者的血清VEGF水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
治疗后3mo，观察组的血清VEGF水平较对照组低(P<0.001)，见表5。
表5 两组患者不同时间点血清VEGF水平比较
2.7两组患者术后并发症及PDR复发率比较治疗后3mo，两组患者均出现并发症，观察组的并发症发生率为5%(2/42)，明显低于对照组的18%(8/45)，差异有统计学意义(χ2=4.567，P=0.033)；
所有患者经对症治疗后有所好转。治疗后3mo，两组患者的PDR复发率比较，差异无统计学意义(P=0.667)，见表6。
表6 两组患者术后并发症及PDR复发情况 眼
糖尿病患者由于眼底组织长期缺氧，引发血-视网膜屏障功能受损，导致视网膜或视盘上新生血管形成，最终诱发PDR，严重影响患者的视功能[12]。PPV作为临床治疗PDR的常用术式，可通过切除混浊玻璃体、清除积血等改善视网膜牵拉状态，恢复视网膜正常血供，逐步提高患者视力[13]。25G+PPV是在25G玻璃体手术系统基础上改进而来的，与23G玻璃体手术系统相比，25G+PPV手术器械硬度更强、眼内操作更精细、巩膜切口密闭性更好，在PDR的治疗中安全性和有效性更高[14]。值得注意的是，受视网膜内表面生长的新生血管的影响，患者极易出现视网膜水肿增厚或出血，影响手术视野，增大了剥离过程的难度，导致部分患者手术效果欠佳[15]。已有研究表明，VEGF是参与PDR新生血管形成的关键因素之一，通过抑制VEGF的活性，可促进新生血管的消退，减少血管渗漏，从而提高手术疗效[16]。
本研究应用25G+PPV联合术前玻璃体腔注射康柏西普治疗PDR患者，并与仅接受25G+PPV治疗的患者对比。研究结果显示，观察组术中出血率更低，治疗后两组患者的BCVA均较治疗前改善，且治疗后1、3mo时，观察组患者的BCVA优于对照组，提示25G+PPV联合术前玻璃体腔注射康柏西普治疗可降低术中出血风险，更好地促进PDR患者术后视力的恢复。PDR患者视网膜前新生血管膜广泛且与视网膜黏连紧密，在剥离过程中极易发生血管出血或因牵拉动作导致裂孔，影响术后患者视力的恢复[17]。康柏西普的应用可抑制新生血管的形成，缓解视网膜的水肿状态，使手术视野更清晰，进而缩短手术时间，降低术中出血，提高术后BCVA。段娜等[18]研究也发现，PPV联合康柏西普可促进PDR患者视力的快速恢复，且手术时间也显著缩短。CMT是评估黄斑水肿状态的重要指标，在PDR中，新生血管会沿着视网膜内表面生长并进入玻璃体，由于新生血管较为脆弱，通透性较大，极易引发黄斑水肿，导致患者CMT增大[19]。本研究发现，25G+PPV联合术前玻璃体腔注射康柏西普治疗能显著改善患者术后黄斑水肿的严重程度，具体表现在治疗后1、3mo时观察组的CMT低于对照组。分析其原因可能与术前玻璃体腔注射康柏西普治疗可减轻高血糖所致的氧化应激损伤，缓解视网膜局部缺血缺氧状态，抑制新生血管生成和视网膜纤维化等有关[20]。一项多中心随机临床试验[21]分析了康柏西普治疗PDR的有效性和安全性，随访5a后发现，患者视力改善效果更佳，且患者的黄斑水肿情况得到显著改善。
VEGF作为新生血管生成的重要表达因子，会破坏毛细血管壁的紧密连接，引起内皮细胞增生迁移。而高糖状态下，机体氧化应激、炎症反应等会进一步促进VEGF的表达，加速视网膜新生血管的形成[22-23]。多项研究发现，PDR患者血清VEGF水平显著高于健康人群，随着病情严重程度的增加，VEGF水平进一步升高[24-25]。本研究发现，治疗后患者的血清VEGF水平较治疗前下降，且治疗后观察组的血清VEGF水平低于对照组，提示25G+PPV联合术前玻璃体腔注射康柏西普治疗可显著降低VEGF水平，更好地抑制PDR患者视网膜新生血管的生成。25G+PPV可通过切除混浊玻璃体、清除积血等方式清除异常的新生血管，减少了VEGF的生成，从而使血清VEGF水平下降[26]。而术前康柏西普的应用能进一步发挥抑制VEGF生成的作用，使血清VEGF水平较术前显著降低。一项PPV联合注射抗VEGF类药物治疗PDR的Meta分析研究[27]发现，注射抗VEGF类药物后，患者的房水、血清VEGF水平显著降低，手术时间缩短，术后视力恢复较行单纯PPV治疗的患者更佳，认为康柏西普可抑制VEGF的表达或与相关受体的结合，发挥抑制血管渗漏、视网膜新生血管生成的作用。此外，miRNA研究显示，康柏西普会下调hsa-miR-197-3p、hsa-miR-24-3p的表达，影响促分裂原活化蛋白激酶的表达，从而介导VEGF/ERK信号通路，抑制视网膜纤维化[28]。
进一步分析两组患者的并发症发生率与PDR复发率可知，治疗后3mo内，观察组的并发症发生率低于对照组，两组患者的PDR复发率比较无明显差异，与既往研究[29]结果一致，提示康柏西普的应用可降低PDR患者PPV术后并发症的发生风险，安全性较高。自PPV应用于临床以来，术后眼压异常一直是临床的关注重点。本研究中，尽管有5例患者术后存在低眼压，但两组患者平均眼压较治疗前无明显变化，进一步表明25G+PPV联合康柏西普注入治疗对患者的眼压影响较小，临床应用安全可靠。
综上所述，25G+PPV联合术前康柏西普注入在治疗PDR效果显著，能更好地促进患者术后视力恢复，改善术后黄斑水肿的严重程度，降低血清VEGF水平，且并发症发生率低。
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