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朱耀东 刘 磊 巴 赫 陈 洁 张 梅 李 平
安徽医科大学第一附属医院 (安徽 合肥， 230000)
原发性肝癌是我国癌症的主要死亡原因之一，确诊时50%以上患者已处于中晚期。目前肝癌治疗领域的特点是多种治疗方法、多个学科共存，而以治疗手段的分科诊疗体制与实现有序规范的肝癌治疗之间存在一定矛盾[1]。因此，对中晚期肝癌的治疗必须重视多学科诊疗团队(MDT)的模式，从而避免单科治疗的局限性，促进学科交流[2]。目前中晚期肝癌的治疗方法包括介入治疗、靶向药物、免疫治疗、中医药治疗等多种手段。中医药治疗因其具有全方位个体化的治疗理念、灵活的辨病辨证治疗手段，已经成为参与中晚期肝癌患者的全程管理的最佳方法之一，但其在肝癌综合治疗治疗中并不作为主流方案推广[3]。笔者回顾性分析 71 例中晚期原发性患者的临床资料，探讨中医药参与中晚期原发性肝癌患者综合治疗的临床疗效及安全性，为寻找肝癌综合治疗的新模式提供临床依据。
1.1 一般资料 所有患者均为2017年7月至2020年6月在安徽医科大学第一附属医院中西医结合肿瘤科、肝胆胰外科诊治的晚期肝癌患者。共71例，年龄 24～84 岁，平均年龄(50.5±4.8)岁。见表1。
表1 两组晚期原发性肝癌患者的基线特征
1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①病理确诊或临床诊断中晚期(Ⅱb～Ⅲb期)肝癌患者；
②年龄18岁及以上；
③东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分为0～1；
④Child - Pugh 分级为A 级或B级；
⑤有符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；
⑥预期寿命>3个月。排除标准：①具有症状的、已转移到脏器的、短期内有出现危及生命的并发症风险的患者；
②存在任何活动性自身免疫性疾病或有自身免疫疾病病史；
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染或已知有获得性免疫缺陷综合征者。
1.3 治疗方法 所有患者基于中国临床肿瘤学会(CSCO)指南及患者实际情况，选择使用靶向、免疫、介入等治疗，并根据患者意愿使用中医药治疗。中医药治疗参考国家卫生健康委印发《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》，针对肝癌患者存在肝郁气滞、脾虚湿困、肝胆湿热的不同证型，采用疏肝健脾、行气导滞、清肝利湿的治疗原则拟定方剂治疗。若出现疾病进展或者恶化可停止使用，选择其他疗法。随访时间截至2020年12月31日。
1.4 疗效评价 所有患者连续治疗至少2个周期。按照WHO制订的实体瘤疗效评标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD)，并计算疾病控制率(DCR)%。
1.5 统计学方法 应用SPSS 23.0统计软件处理数据 ；
采用 Kaplan-Meier法绘制生存曲线，用 Log-rank检验比较组间生存期差异，采用Cox单因素及多因素回归模型分析预后影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 近期疗效 两组患者均完成2个月及以上治疗，可进行疗效评价，均无获CR者，中医药参与组45例患者中，PR 8例、SD 31例和PD 6例，总有效率(RR)和疾病控制率(DCR)分别为17.8%和86.7%，而常规治疗组26例患者中获PR 4例、SD 17 例和PD 5例，RR和DCR分别为15.4%和80.8%。中医药参与组患者的RR与常规治疗组比较，差异无统计学意义(P>0.05)；
DCR优于常规治疗组，差异有统计学意义(P<0.05) 。
2.2 不良反应 见表2。
表2 两组患者治疗期间不良反应
2.3 生存分析 中医药参与组45例患者的中位OS为9.5个月。常规治疗组26例患者的中位OS为8.6个月。中医药参与组患者同常规治疗组相比拥有更长的OS(P<0.05) 。单因素分析发现接受靶向药物、介入治疗、免疫治疗的患者拥有更长的OS。COX多因素分析显示前期接受靶向药物、介入治疗、免疫治疗均为延长OS的独立因素，见图1、表3。
图1 两组晚期肝癌患者的总生存曲线
表3 影响晚期原发性肝癌患者预后的单因素与多因素Cox回归分析
中医药参与中晚期肝癌的综合治疗，是将中医药治疗纳入肝癌的全程管理，以中医肿瘤辨证论治为治疗总原则，综合运用各种治疗手段，病证结合、动态观察、个体化治疗，来改善患者的生活质量，提高生存时间，已成为肝癌多学科综合治疗的重要组成部分[4]。然而中医药治疗中晚期肝癌缺乏循证医学证据，并不能被非中医类别医师认可，因此并不作为主流方案推广。
近年来以靶向治疗、介入治疗、免疫治疗、中医药治疗为基础的多学科综合治疗模式已成为中晚期肝癌治疗的主流。将不同治疗手段以及不同作用机制的药物联合，发挥最大的抗癌作用，为肝癌治疗拓展了新实践，为肝癌患者点亮了新希望[5]。然而，在这个模式中，中医药治疗地位如何，应该在什么时机介入肝癌的综合治疗尚不完全清楚。本研究结果提示中医药参与组患者与常规治疗组相关，总有效率无差别，疾病控制率及中位生存期均优于常规治疗组。由此进一步说明，中医药参与中晚期肝癌的综合治疗能够有效减轻患者的痛苦，提高生活质量，延长带瘤生存的时间。但由于入组患者数量较少，因此期待大规模的临床试验进一步证实。
肝癌治疗期间患者会出现不同程度的不良反应，往往使患者丧失治疗的信心和勇气，中医认为其根本原因在于正虚邪盛，导致气滞血瘀、湿毒内聚[6]。所以降低靶向、介入、免疫等治疗带来的不良反应，多应用扶正培本、疏肝健脾、行气导滞、清肝利湿的治疗原则，修复机体的损伤，使患者能顺利地完成治疗疗程，从而发挥最佳的治疗效果[7]。笔者在临床实践中，常常采用清肝利湿中药外洗改善靶向药物如索拉非尼、瑞戈非尼的手足皮肤反应；
采用行气导滞中药外敷改善介入术后发热、肝区疼痛、恶心呕吐的不良反应；
采用扶正培本、疏肝健脾中医药汤剂口服降低免疫检查点抑制剂的各类毒性。本研究显示中医药参与组患者不良反应的发生率明显降低，表明中医药参与中晚期肝癌的综合治疗可能是中晚期肝癌患者获得长期生存的最佳治疗方案。
综上所述，中晚期原发性肝癌患者可以从中医药参与的综合治疗中获益，尤其是中医药治疗联合靶向、介入、免疫治疗，可以减轻不良反应，提高治疗有效率，为中晚期肝癌提供了治疗选择，值得临床推广[8]。本研究作为小样本的真实世界的研究，仍需要开展大规模的前瞻性随机对照多中心研究来证实中医药对晚期肝癌的疗效及安全性，明确疗效的预测因子，选择治疗获益人群。
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