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黄运丽 刘冠彬 杜 茹 王顺兰 王雅玲
(洪湖市人民医院儿科，湖北省洪湖市 433200)
支气管哮喘是儿童时期最常见的慢性气道疾病，表现为反复发作的喘息、咳嗽、气促、胸闷等，多在夜间和凌晨发作或加剧，近年来其发病率呈增长趋势，严重影响患儿的身心健康，因此，有效评估支气管哮喘患儿的病情对其治疗和预后具有重要的意义[1-2]。烟酰胺磷酸核糖转移酶(niacinamide phosphoribose transferase，NAMPT)具有调节尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸合成的作用，还参与炎症反应、血管生成等，在急性肺损伤、肺炎等呼吸系统疾病中发挥重要作用[3-4]。缺氧诱导因子 2α(hypoxia inducible factor 2α，HIF-2α)是机体在低氧条件下应对氧气浓度变化的转录因子，缺氧可导致HIF-2α表达上调，主要影响内皮细胞的增殖和分化，对机体的血管生长、能量代谢等具有重要的调控作用[5-6]。因此，本研究探讨支气管哮喘患儿血清NAMPT、HIF-2α水平，并分析其与急性发作期疾病严重程度的关系，以及二者诊断支气管哮喘患儿重度急性发作的价值。
1.1 临床资料 选择2018年9月至2021年8月在我院住院治疗的236例支气管哮喘患儿，其中男童125例、女童111例，年龄9个月至12岁[(6.70±1.68)岁]。纳入标准：(1)患儿均符合《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[7]中支气管哮喘的诊断标准；
(2)支气管激发试验或运动激发试验阳性；
(3)年龄≤12岁。排除标准：(1)合并慢性上气道咳嗽综合征、呼吸道支气管发育畸形、肺结核等的患儿；
(2)合并慢性感染性疾病的患儿；
(3)合并严重心、肝、肾疾病或其他疾病的患儿；
(4)临床资料不全者。按照是否处于急性发作期[7]将患儿分为急性期组141例(处于急性发作期)与缓解期组95例(处于缓解期)，再根据支气管哮喘急性发作的严重程度分级[7]将急性期组患儿分为轻度组58例、中度组50、重度组33例。另选取同期在我院进行体检的100例健康儿童(无支气管哮喘家族史、过敏史等)作为对照组，其中男童54例、女童46例，年龄9个月至12岁[(6.90±1.60)岁]。本研究经过我院医学伦理委员会批准，受试儿童家属或监护人均对本研究知情同意并签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 收集一般临床资料：收集受试儿童的一般临床资料，包括性别、年龄、体质指数、过敏史、家族过敏史、支气管哮喘家族史、嗜酸性粒细胞百分比、血清总IgE水平等。
1.2.2 检测血清NAMPT、HIF-2α水平：采集受试儿童清晨空腹静脉血5 mL，室温下静置1 h后，常温下以3 000 r/min离心10 min后取上清液置于冻存管，置于-80 ℃保存备用。采用ELISA检测血清NAMPT、HIF-2α水平，严格按照ELISA试剂盒(泉州市科诺迪生物科技有限公司，批号：KL-16773、KL19471)说明书进行检测。
1.2.3 检查肺功能指标：采用AS-507型肺功能检查仪(MINATO公司)检测急性期组患儿的肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比(the percentage of forced expiratory volume in the first second to the predicted value，FEV1%)、第1秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(the percentage of FEV1to forced vital capacity，FEV1/FVC)、最大呼气峰流速(peak expiratory flow，PEF)。
1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验；
符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验，多组间比较采用方差分析，进一步两两比较采用SNK-q检验；
采用Pearson检验分析急性发作期支气管哮喘患儿血清NAMPT、HIF-2α水平与肺功能指标的相关性；
采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析血清NAMPT、HIF-2α水平对支气管哮喘患儿重度急性发作的诊断价值，曲线下面积>0.7表示具有一定的诊断效能，数值越高效能越好。以P<0.05为差异具有统计学意义。
2.1 3组一般临床资料的比较 3组儿童的性别、年龄、体质指数、嗜酸性粒细胞百分比比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；
急性期组和缓解期组患儿的过敏史、家族过敏史、支气管哮喘家族史比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，对照组、缓解期组、急性期组的血清总IgE水平依次升高(均P<0.05)。见表1。
表1 3组一般临床资料的比较
2.2 3组血清NAMPT、HIF-2α水平的比较 对照组、缓解期组、急性期组的血清NAMPT、HIF-2α水平均依次升高(均P<0.05)。见表2。
表2 3组血清NAMPT、HIF-2α水平的比较(x±s)
2.3 不同严重程度急性期组患儿血清NAMPT、HIF-2α水平及肺功能指标的比较 轻度组、中度组、重度组患儿的血清NAMPT、HIF-2α水平均依次升高，FEV1%、FEV1/FVC、PEF均依次降低(均P<0.05)。见表3。
表3 不同严重程度急性期组患儿血清NAMPT、HIF-2α水平及肺功能指标的比较(x±s)
2.4 急性期组患儿血清NAMPT、HIF-2α水平与肺功能指标的相关性 急性期组患儿的血清NAMPT、HIF-2α水平与FEV1%、FEV1/FVC、PEF均呈负相关(均P<0.05)。见表4。
表4 急性期组患儿血清NAMPT、HIF-2α水平与肺功能指标的相关性
2.5 血清NAMPT、HIF-2α水平对支气管哮喘患儿重度急性发作的诊断价值 ROC曲线分析显示，血清NAMPT水平诊断支气管哮喘患儿重度急性发作的曲线下面积为0.810(P<0.001，95%CI：0.736,0.871)，截断值为18.39 ng/mL，灵敏度为84.85%，特异度为81.48%；
血清HIF-2α水平诊断支气管哮喘患儿重度急性发作的曲线下面积为0.851(P<0.001，95%CI：0.781,0.905)，截断值为58.95 pg/mL，灵敏度为78.79%，特异度为83.33%；
二者联合诊断支气管哮喘患儿重度急性发作的曲线下面积为0.902(P<0.001，95%CI：0.840,0.945)，灵敏度为85.11%，特异度为87.04%。见图1。
图1 血清NAMPT、HIF-2α水平单独及联合诊断支气管哮喘患儿重度急性发作的ROC曲线
支气管哮喘是由多种因素导致的，炎症细胞及炎性细胞因子介导的慢性炎症性疾病，其全球患病率为1%～16%，我国患病率约为2%，早期诊断和治疗对于降低支气管哮喘的致残率和病死率具有重要价值[8-9]。
研究表明，NAMPT在肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、肺癌等多种肺部疾病的发生、发展中发挥作用[10-12]。NAMPT分泌到血液中可以起到细胞酶的作用，通过连接Toll样受体4激活核因子-κB信号传导通路，可作为炎症性肺疾病的生物标志物[13]。Wu等[14]发现，在脂多糖诱导的急性肺损伤小鼠模型中，干扰NAMPT/内脂素表达可激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路，从而通过调节自噬因子的表达水平，降低急性肺损伤肺泡上皮细胞凋亡率和自噬水平，减少肺部组织损伤，对肺组织产生保护作用。以上研究结果表明NAMPT与肺损伤的严重程度有关。HIF-2α主要表达于肺脏、肾脏、血管内皮细胞等，通过刺激血管生成因子(如血管内皮生长因子、血管生成素、血管内皮生长因子受体、整合素等)的表达在血管生成中发挥重要作用[15-16]。低氧可增加内皮细胞的HIF-2α表达水平，促进内皮细胞的增殖和迁移，引起肺血管重塑和肺动脉高压[17]。王健富等[18]发现，在肾脏缺血再灌注损伤小鼠模型中，降低巨噬细胞中HIF-2α的表达水平，可减少促炎因子(肿瘤坏死因子α、γ-干扰素) 的分泌且增加抑炎因子(白细胞介素10)的分泌，从而减轻肾脏缺血再灌注损伤。董小锋等[19]发现，HIF-2α可通过血管生成素-2调控缺氧下内皮细胞的血管形成，并通过内皮细胞分泌的血管生成素-2促进肝癌细胞迁移。由此可见，HIF-2α在缺氧条件下可调节炎性因子与内皮细胞血管生成。本研究结果显示，对照组、缓解期组、急性期组的血清NAMPT、HIF-2α水平均依次升高(均P<0.05)，提示NAMPT、HIF-2α可能参与支气管哮喘的发生；
轻度、中度、重度哮喘患儿的血清NAMPT、HIF-2α水平均依次升高，FEV1%、FEV1/FVC、PEF均依次降低，且急性期组患儿的血清NAMPT、HIF-2α水平与FEV1%、FEV1/FVC、PEF均呈负相关(均P<0.05)，提示NAMPT、HIF-2α可能参与支气管哮喘的急性发作，与急性发作期支气管哮喘患儿的病情严重程度有关，或可成为评价支气管哮喘患儿疾病进展的指标。
本研究ROC曲线结果显示，血清NAMPT、HIF-2α水平单独诊断支气管哮喘患儿重度急性发作具有一定的价值，但诊断效能中等(曲线下面积均<0.9)，而二者联合诊断支气管哮喘患儿重度急性发作的曲线下面积为0.902，灵敏度为85.11%，特异度为87.04%，提示联合检测血清NAMPT、HIF-2α水平，可进一步提高支气管哮喘患儿重度急性发作的诊断效能。
综上所述，支气管哮喘患儿血清NAMPT、HIF-2α水平升高，在支气管哮喘急性发作期升高更明显，且二者均与支气管哮喘患儿急性发作时的严重程度有关，均可用于支气管哮喘患儿重度急性发作的辅助诊断，且二者联合应用时的诊断效能更高。
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