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姜伟， 朱海涛， 曹雄锋
(江苏大学附属医院影像科，江苏 镇江 212001)
2022年全球病例报告显示，乳腺癌仍是女性癌症致死的头号杀手，其发病率和致死率逐年升高[1]。因此，早期精准诊断乳腺癌病变，并进行个性化治疗，对提高患者生存率具有重要意义。在临床实践中，相比于传统的病理分类、分级与分期，乳腺癌分子分型能为乳腺癌个性化精准诊疗提供更加有效的客观依据，显著延长患者生存时间，部分患者甚至可以达到治愈效果[2]。在2021年《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》中，专家对2013年国际乳腺癌会议根据雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体(progesterone receptor, PR)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)及肿瘤增殖抗原Ki-67表达情况提出的4种乳腺癌分子分型相关指标进行了部分修订[3]，包括：① Luminal A型，ER/PR阳性且PR高表达、HER-2阴性、Ki-67增殖指数低，20%～30%作为Ki-67增殖高低的界值；
② Luminal B1型，ER/PR阳性、HER-2阴性且Ki-67增殖指数高或PR低表达；
Luminal B2型，ER/PR阳性、HER-2阳性、任何状态的Ki-67；
③ HER-2阳性型，ER阴性、PR阴性、HER-2阳性；
④ 基底样型/三阴性型，ER、PR与HER-2阴性。目前乳腺癌分子分型确诊基于穿刺活检或手术病理免疫组化分析，过程有创，取样量少，分析有误差，无法反映癌巢整体情况，因此在临床术前诊断、分期、分级及预后评估方面存在明显缺陷。而影像学检查作为一种无创性检查技术，可以更加安全且全面地反映病灶信息，且研究表明乳腺癌各分子亚型具有特异性的影像征象[4]。在众多影像学检查方法中，数字乳腺断层摄影(digital breast tomosynthesis, DBT)在乳腺癌各分子亚型的综合性诊断、鉴别诊断以及临床分期评估等方面具有明显的优势[5]。DBT技术可以从不同角度获取乳腺癌病灶图像，通过重建得到高分辨率断层图像，消除了二维X线摄影图像中乳腺组织的容积效应和噪声问题，克服了其他影像技术手段在乳腺癌特殊征象展示方面的不足。因此，掌握乳腺癌各分子亚型的DBT影像表现对于指导术前穿刺活检、评价生物学行为、制定治疗决策、评估疗效及预后具有重要意义。本文分析总结了乳腺癌各分子亚型的病理特点、临床治疗现状及DBT影像特征，旨在为乳腺癌早期精准诊疗提供更加简单有效的客观依据。
1.1 Luminal A型
García等[6]研究表明，Luminal A型大多为浸润性导管癌，病理学分级主要为Ⅰ级，而Jia等[7]研究发现Luminal A型以Ⅲ级为主。导致上述差异的主要原因在于2011年和2013年的分子分型标准中Ki-67临界值不同，但大多数研究认为Luminal A型以Ⅱ～Ⅲ级为主[8-9]。与其他亚型相比，Luminal A型预后更好、生存期较长、死亡率较低、淋巴及远处转移较少[10]。在治疗方面，Luminal A型乳腺癌激素受体表达水平较高，因而对内分泌治疗敏感性较高。他莫昔芬(tamoxifen)一直被认为是Luminal A型乳腺癌内分泌治疗的最佳药物[11]，但仍有约30%的Luminal A型患者对其不敏感[12]。因此，目前Luminal A型的常规临床治疗方案为内分泌治疗联合手术治疗、化疗或(和)放疗。
1.2 Luminal B型
Luminal B型乳腺癌好发于高龄患者，病理为浸润性导管癌，组织学分级处于Ⅰ～Ⅱ级，TNM分期为Ⅱ～Ⅲ期[13]。Luminal B型比Luminal A型更易发生肝或骨转移，该类患者10年生存期更短[14]。Luminal B1型与Luminal A型相似，对内分泌治疗敏感，而Luminal B2型由于HER-2表达阳性，对内分泌治疗敏感性较差，但对芳香化酶抑制剂极为敏感[15]，对分子靶向治疗也较敏感[16]。
1.3 HER-2阳性型
HER-2阳性型乳腺癌大多为浸润性导管癌，在所有乳腺癌分子分型中占比小于10%，病理学分级为Ⅱ～Ⅲ级，分子特征为HER-2阳性, ER和PR阴性[17]。HER-2阳性型乳腺癌患者主要接受靶向药物治疗，常用药物包括曲妥珠单抗和拉帕替尼。HER-2阳性型患者联合使用帕妥珠单抗和曲妥珠单抗可显著改善疗效，但仅接受靶向药物治疗易产生耐药性，因而常与化疗药物联合使用。在最近的报道中，Filho等[18]认为，新辅助化疗已成为临床实践中越来越多的三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer, TNBC)和HER-2阳性乳腺癌患者的首选治疗策略。然而，Wuerstlein 等[19]认为相比于新辅助化疗，HER-2阳性型乳腺癌患者联合分子靶向药物和化疗效果更佳。而来那替尼(neratinib)是一种新认证的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，FDA批准用于治疗HER-2阳性乳腺癌。Zhao等[20]发现HER-2阳性型患者在新辅助化疗中奈拉替尼联合依维莫司或曲美替尼分别导致25%(1/4)和60%(3/5)的模型中位无事件生存期(event-free survival, EFS)增加100%。此外，HER-2阳性型常较早发生腋窝淋巴结转移，预后差，复发风险高[21]。
1.4 基底样型/三阴性型
基底样型乳腺癌由于ER、PR 和HER-2表达皆为阴性，也称为TNBC，侵袭性强，恶性程度极高，易发生早期转移，对内分泌治疗和靶向药物治疗皆不敏感，治疗后易复发。相比于其他亚型，TNBC对化疗药物最为敏感，尤其是铂类药物，目前已被广泛用于治疗乳腺癌易感1蛋白(BRCA1)过表达的TNBC[22]。然而，化疗药物虽可改善部分TNBC患者的生存期，但部分患者常因全身毒副作用较大而无法耐受高强度的全身化疗。此外，由于存在个体差异性，铂类化疗药物对TNBC的疗效常不稳定，且易产生耐药性。分子靶向药物近年来也成为了治疗TNBC的研究热点。研究表明，BRCA1/2突变的TNBC联合使用铂类化疗药物和聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂后，肿瘤生长明显受到抑制[23]。雄激素依赖的TNBC常伴有PI3K通路激活，联合应用雄激素受体阻断剂和PI3K抑制剂疗效更佳[24]。此外，免疫检查点抑制剂和纳米药物对TNBC也有较好的治疗效果，具有潜在的临床转化价值。
乳腺癌各分子亚型具有一定特异性的DBT征象。乳腺癌DBT征象大致可分3类，包括直接征象、间接征象以及继发征象。直接征象指的是乳腺肿块影、恶性钙化影或肿块伴恶性钙化影；
间接征象包括结构扭曲、不对称高密度影及导管扩张；
继发征象则指乳腺癌病灶引起的周围组织病理改变，包括皮肤局部增厚、酒窝征、晕征、乳头内陷及腋下淋巴结转移等。
2.1 直接征象
研究表明肿块影是乳腺癌各分子亚型最常见的DBT直接征象，各亚型间无明显统计学差异[25]。然而，也有部分学者发现Luminal A型、Luminal B1型和TNBC在DBT上肿块影多见，而HER-2阳性型少数表现为肿块影[26]。乳腺癌各分子亚型间早期病灶的肿块大小无明显统计学差异[25]，主要原因是早期乳腺癌病灶体积小，病灶形貌特征不明显。当乳腺癌病灶达到一定体积时，各分子亚型间会存在一定差异性。Castaneda等[27]发现Luminal A型和Luminal B型肿块最大径常<2 cm，而HER-2阳性型和三阴性型病灶最大径>2 cm。各分子亚型乳腺癌肿块的形态、边界及边缘等存在一定差异性，具有明显统计学意义[28]。其中，Luminal A型和Luminal B型肿块形态常不规则，而三阴性型和HER-2阳性型形态较为规则。毛刺的形成过程缓慢，常见于Luminal A型和B型乳腺癌[29]。Luminal A型和Luminal B型的边界常不清楚，Luminal A型有长毛刺，Luminal B型为短毛刺，而TNBC大多为边界清楚、边缘光整的肿块影，仅少部分肿块边界不清。导致上述肿块毛刺差异的原因普遍认为与肿瘤的ER、PR及Ki-67表达水平，组织学分级和乳腺腺体类型有关。ER及PR表达阳性的乳腺癌肿块病理学分级较低，癌细胞生长速度相对较慢，更容易对周围组织浸润破坏，然后牵拉周围库珀韧带后在影像上形成了毛刺征。相反地，TNBC激素受体水平表达低下，肿瘤细胞增殖速度较快，缺乏与周围组织的密切相互作用过程，因而肿瘤边缘较光整[30]。Ki-67作为一种评估肿瘤细胞增殖活性的可靠指标，反映肿瘤细胞的增殖速度。多项研究表明，Ki-67的表达水平与毛刺的形成呈负相关[31-32]，即Ki-67表达水平越低，肿瘤毛刺征越明显，这合理地解释了Luminal A型肿瘤长毛刺，Luminal B型肿瘤短毛刺，而高表达Ki-67的TNBC毛刺征不明显的现象。另外，乳腺腺体类型的不同也可以导致毛刺征差异，相比于致密型乳腺癌，腺体较少的乳腺癌常更易观察到毛刺征，可能原因是腺体较少的乳腺癌肿块常与正常腺体组织重叠较少，不易漏诊。
钙化影是另一个区分乳腺癌各分子亚型的关键DBT直接征象。多项研究表明，约50%早期乳腺癌患者DBT上仅表现为微小钙化灶[33]。钙化影在各分子亚型乳腺癌中的分布具有明显差异性，且与HER-2的表达水平呈正相关[34]。HER-2表达阳性的Luminal B2型和HER-2阳性型乳腺癌DBT图像上钙化影常见，而HER-2表达阴性的三阴性型和Luminal A型则钙化影少见[35]。除了与HER-2表达水平相关，乳腺癌钙化灶的有无与ER表达水平的高低也存在一定关联性[36]。在ER表达阳性的病患中，HER-2表达阴性者少部分伴有钙化灶，但HER-2表达阳性者几乎都存在钙化灶，这也就合理解释了Luminal A型乳腺癌常伴钙化的现象。此外，钙化灶的形态在乳腺疾病的诊断中尤为重要，与乳腺良性疾病粗大且形态规则(如点状、结节状、颗粒状、蛋壳样、环状钙化等)的良性钙化影不同，乳腺癌钙化影在DBT图像上表现为细小而不规则的致密影，比如泥沙样、细线样、分枝状及微小钙化等[37]。Kuwabara等[38]发现Luminal A型、Luminal B型和HER-2阳性型乳腺癌钙化影基本上都呈沙砾样。也有学者发现Luminal A型和B型乳腺癌钙化多为无定形，呈簇状分布，HER-2阳性型钙化呈蠕虫状、细小多形性或线样分枝状[5]。导致上述差异的原因可能是研究样本不同或者DBT对微小钙化的显示性能不足。
综上，在DBT图像上，Luminal A型和B型乳腺癌一般表现为形态不规则、边界模糊、带有毛刺的肿块影，常伴随无定型或沙砾样钙化；
HER-2阳性型和TNBC肿块一般形态规则、边界清楚，边缘光整。HER-2阳性型常伴随蠕虫状、细小多形性或线性分枝状钙化，而三阴性型几乎无钙化。
2.2 间接征象以及继发征象
截至目前，关于乳腺癌各分子亚型的DBT间接征象及继发征象的研究较少，主要原因是乳腺癌间接征象及继发征象受患者年龄、病程长短及病灶原发位置等多种因素影响，不同分子亚型间很难进行比较。其中，关于间接征象及继发征象的研究主要集中在结构扭曲、不对称高密度影及淋巴结转移情况。大部分研究表明结构扭曲和不对称高密度影在HER-2阳性型及TNBC中更多见。但也有研究发现早期Luminal B型乳癌腺DBT图像上仅表现为结构扭曲[39]。乳腺癌淋巴结转移情况与Ki-67的表达水平呈正相关，即随着Ki-67阳性表达水平的增高，淋巴结远处转移率和淋巴结转移数目呈上升趋势[40]。然而，在Ki-67表达阳性的乳腺癌病例中，淋巴结转移率及转移淋巴结数目在部分研究间结果存在差异，主要原因是Ki-67阳性表达分级标准不同、病例组年龄划分及纳入研究的样本量不同[31]。
相较于传统的全视野数字乳腺摄影(FFDM)，DBT技术克服了腺体组织重叠影响的局限性，提高了乳腺癌病灶边缘的显示率。通过乳腺病变的DBT影像表现，可以大致判断病变的良恶性程度。同时，基于乳腺癌各分子分型的DBT征象具有一定特异性，尤其是直接征象，为了解不同分子分型乳腺癌的生物学行为提供了新视角。虽然DBT检查无法取代病理检查，但可在穿刺活检前或为个性化治疗方案制定提供重要参考。
虽然对乳腺癌各分子亚型DBT征象的研究取得了一定进展，但DBT技术在我国尚未大规模开展应用。目前乳腺癌的筛查仍以FFDM为主，应用DBT技术筛查的病例数仍较少。此外，对于乳腺癌各分子亚型DBT征象的认识仍存在不足，尤其是关于各分子亚型乳腺癌的DBT间接征象和继发征象，这一定程度上是因为DBT技术无法完全展示乳腺癌病灶本身。此外，大多数研究对分子分型间DBT征象的认识存在分歧，主要原因是纳入研究的样本量不一致。因此，通过DBT联合其他影像检查手段，并应用人工智能分析典型影像表现，对于进一步诊断和鉴别诊断乳腺癌各分子亚型具有重要意义，且有助于从影像学角度早期评价乳腺癌的生物学行为及预后，同时为临床治疗提供客观依据。
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