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孙倩,张治国 （北京市昌平区结核病防治所,北京 102200）
当前，由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）引起的慢性传染性疾病仍是全球十大死亡原因之一，其中每年罹患结核病的人数高达约1000万，而每年因结核病死亡的人数约有140万[1]。作为死亡率较高，治疗成功率低的耐药结核病（drug resistant tuberculosis，DR-TB），其日益增加的趋势更为结核病的防控和治疗带来了新的挑战，特别是耐多药结核病（MDRTB）以及广泛耐药结核病（XDR-TB）的出现，使得结核病的传播和蔓延更加肆虐。第五次全国结核病流行病学抽样调查显示，我国耐多药率为6.8%，虽然结核病疫情有所缓解，但耐药结核病负担仍然很严重[2]。而在一项各省份的耐药监测的研究中，表明北京地区仍存在较高的耐药情况[3]。因此，及时有效地分析当地耐药结核病的耐药状况意义重大。本研究主要是对北京市昌平区2016-2020年五年的结核病耐药情况进行分析，以期为当地结核病的防控治疗提供参考，并为医务工作者制定对耐药结核病的治疗策略有所启发。
1.1 一般资料及收集方法 对北京市昌平区结核病防治所2016-2020年五年间登记为肺结核的病人中痰培养阳性的分离株进行药物敏感性试验。近五年共1095例标本进行了药物敏感性试验，男性815例，女性280例，其中结核分枝杆菌1055例，非结核分枝杆菌40例，患者最小年龄为16岁，最大年龄为92岁，平均年龄为54岁。通过回顾性分析调查患者的就诊及检查记录，分析年龄、性别与耐药状况之间的关系及其相应的耐药特征。
1.2 实验方法
1.2.1 实验主要仪器和试剂 细菌培养箱（上海一恒科学仪器有限公司）、生物安全柜（新加坡ESCO公司）、含药罗氏培养基（贝索，珠海）。
1.2.2 传统药物敏感性试验 依据结核病实验室检验规程[4]，利用结核分枝杆菌固体药敏试验中的比例法对培养阳性的临床菌株进行药物敏感性试验，首先将培养阳性临床分离株制备成1mg/ml（约3×108CFU/ml）菌悬液，再将相应菌悬液接种于终浓度已知的含抗结核药物链霉素（SM，4μg/ml）、异烟肼（INH，0.2μg/ml）、乙胺丁醇（EMB，2μg/ml）、利福平（RIF，40μg/ml）、卷曲霉素（CM，40μg/ml）、卡那霉素（KM，30μg/ml）、阿米卡星（AMK，30μg/ml）、左氧氟沙星（LFX，2μg/ml）的罗氏培养基中（贝索，珠海），同时，接种含有终浓度已知的TCH（5μg/ml）和PNB（500μg/ml）管为鉴定对照管，并将其放置于37℃温箱培养4周左右再进行结果判读。其结果判读方法，依据结核病临床实验室检验规程[4]，计算相对应的耐药百分比，其计算方法如下：耐药百分比=（含药培养基上生长的菌落数/对照培养基上生长的菌落数）×100%。当耐药百分比大于1%，则认为受试菌对该抗结核药耐药。当鉴定对照管PNB和TCH都为阳性时判读为非结核分枝杆菌；
当鉴定对照管PNB和TCH都为阴性时判读为牛结核分枝杆菌；
当鉴定对照管PNB阴性，TCH阳性时判读为结核分枝杆菌。
1.3 统计学分析 利用SPSS20.0软件对2016-2020年期间耐药数据进行分析，通过卡方检验和Fisher精确概率法对2016-2020年期间一线抗结核药物（链霉素、异烟肼、乙胺丁醇、利福平）和二线抗结核药物（卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、左氧氟沙星）的耐药状况进行分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌构成比 收集2016-2020年近五年期间共1095株药敏试验结果，其中非结核分枝杆菌共40株，结核分枝杆菌共1055株，在2016-2018年期间，非结核分枝杆菌所占构成比呈现出逐年上升的趋势，相比之下，2019-2020两个年份的非结核分枝杆菌所占构成比却稍有下降，此外，近五年非结核分枝杆菌构成比无统计学意义（χ2=8.855，P=0.065）。见表1。
表1 各年份间结核和非结核构成比
2.2 耐药情况分析
2.2.1 各年份不同耐药结果情况 如表2显示，在耐一种药物组中，就一线抗结核药物异烟肼而言，其2016-2020年期间，其耐药构成比分别为5.79%（14/242）、14.60%（33/226）、11.64%（27/232）、10.53%（20/190）、9.70%（16/165），且具有统计学意义（χ2=10.261，P=0.036）；
利福平2016-2020年期间每年构成比分别为3.31%（8/242）、10.18%（23/226）、8.19%（19/232）、6.84%（13/190）、4.85%（8/165），同样具有统计学差异（χ2=10.520，P=0.033）；
而对于抗结核药物乙胺丁醇和链霉素其耐药构成比趋势虽然与利福平和异烟肼相似，但却无统计学意义（P＞0.05）。在耐两种药物组中，虽然H+R、H+S、R+S、R+E、H+E和S+E组合都呈现出相似的耐药构成比增减趋势，但是只有H+R和H+S两组具有统计学差异（χ2=11.220，P=0.024;χ2=13.369，P=0.010），两种组合在2016-2020年期间每年耐药构成比分别为2.07%（5/242）、8.41%（19/226）、5.17%（12/232）、3.68%（7/190）、4.24%（7/165）和2.89%（7/242）、11.06%（25/226）、8.62%（20/232）、7.37%（14/190）、5.45%（9/165），其他组合不具有统计学意义（P＞0.05）。在耐三种药物组中，共有三种组合分别为HRS、HRE、HSE，其中在耐HRS组合中，2016-2020年的耐药构成比分别为1.24%（3/242）、6.19%（14/226）、5.17%（12/232）、2.63%（5/190）、3.64%（6/165），且具有统计学差异（χ2=9.823，P=0.041），其他组合统计学无差异（P＞0.05）。此外，2016-2020期间，总的耐药菌株构成比分别为14.88%（36/242）、26.99%（61/226）、26.29%（61/232）、28.42%（54/190）、22.42%（37/165），且具有统计学差异（χ2=15.165，P=0.004）。
表2 各年份不同耐药类型耐药结果
2.2.2 各年龄组患者耐药情况分析 如表3所示，2016-2020年近五年收治患者年龄范围为16-92岁之间，且各年龄组之间结核患者的耐药情况不具有统计学差异（χ2=6.640，P=0.084）。
表3 不同年龄组TB患者的耐药情况分布
2.2.3 基本情况及耐药影响因素分析 从性别、年龄两种因素对影响耐药因素进行分析，在2016-2020五年期间共检测的1055例结核药敏检测病例中，男性共有791例（74.98%），女性264例（25.02%），年龄范围为16-92岁之间，其中16-39岁有635例（60.19%），40-49岁有108例（10.24%），50-59岁有134例（12.70%），≥60岁的有178例（16.87%）。如表4所示，2016-2020年期间每年中性别因素对耐药影响不大，统计学均无差异，而在年龄组因素中，各年份均无统计学差异（P＞0.05）。
表4 2016-2020性别、年龄对耐药结核的影响因素分析
耐药结核病作为严重威胁中国乃至全球人类健康疾病之一，其日益加剧的疫情状况及严峻形势对结核病的预防控制和治疗带来了新的挑战。因此，及时了解分析本地区结核病的耐药状况，可为当地的结核病治疗和防控提供实质有效的科学依据。早在2007年，我国的一项全国耐药调查中指出，当时我国耐药结核病（MDR-TB）高达11万例左右，且MDR-TB也以每年10万例的速度出现，此外，我国各省份耐药也存在不平衡现象，北京地区同样存在较高耐药现象[3,5]。所以，面对当今我国耐药结核病不容乐观的现象，对其耐药状况的分析尤为重要。
自1990年我国全国结核病流行病学抽样调查以来，我国非结核分枝杆菌分离率从1979年的4.3%、2000年的11.1%上升至2010年的22.9%[6-8]。因此，我国非结核分枝杆菌病表现出明显的上升趋势[9]。在本研究中，2016-2020年期间五年的非结核构成比分别为1.22%（3/245）、3.83%（9/235）、5.69%（14/246）、5.00%（10/200）、2.37%（4/169），相比之下，2020年虽然比例有所降低，但前四年整体呈现出上升趋势，这可能是由于2020年正值新冠疫情暴发，就诊患者降低，导致样本代表性缺乏说服力。因此，在耐药结核状况分析同时，也要加强对非结核分枝杆菌病的监测，以减少其对耐药结核病诊断的干扰，及时明确感染类型，提高对耐药结核病的诊治水平。
在本研究中，通过对2016-2020五年期间北京市昌平区主要一线和二线抗结核药物的耐药状况进行分析发现，本地区每年份总体耐药情况具有统计学差异，其主要耐药类型是一线抗结核药异烟肼、利福平、链霉素及其组合类型。这与其他相似研究有一定差异，可能是地域差异导致的不同[10-13]。此外，一项关于本地区其他阶段五年期间的耐药研究发现，当地结核病对二线抗结核药物氧氟沙星类耐药率呈现上升趋势[14]。说明当地耐药状况仍不容乐观，需要坚持优化耐药结核病的全程监督治疗策略。
本研究对近五年的不同年龄组耐药率进行比较后发现其不具有统计学意义，且本研究结果显示在各年龄组中，耐药率相对较高的是40-49岁组，虽然这与其他研究中耐药率会随着年龄增高呈现上升趋势不太一致，究其原因，可能与本研究中40-49岁年龄组中研究人群基数较少相关。此外，本研究从年龄和性别对耐药状况进行了分析，发现从整体来看，在性别组中男性患病总数高于女性，但从耐药构成比来说，女性略高于男性。对各年份中不同年龄组之间的耐药构成比进行比较，无明显差异（P＞0.05），这与其他研究中年龄和性别是耐药结核病的危险因素有较大差异[9-10,15-17]。然而本研究并未对该结论提供充足证据，这可能是因为本研究中样本选择及其患者信息采集不全，以及研究地域差异性等原因限制了结果的明确性。
综上所述，近年来，北京市昌平区结核病耐药状况虽有改善但并未得到有效控制与治疗，属地政府及其相关部门仍要加大对耐药结核病的监督与诊治力度，积极探索新的治疗药物及方案，使耐药结核病得到进一步控制。
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