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伍泳欣，刘晓华，吴莹嘉，张玉娇，张旭辉，侯斌斌，郭素萍，黄家莲，梅碧琪*
1.广东药科大学，广东 510310；
2.中山大学附属第一医院；
3.中山大学肿瘤防治中心;4.广东药科大学附属第一医院
2020 年全球癌症统计数据显示，肺癌发病率居第2 位，发病例数为220.7 万例[1]。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占 所 有 肺 癌 的85%[2]。中国国家药品监督管理局于2018 年批准首个用于肺癌治疗的免疫检查点抑制剂，此后以免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗作为晚期NSCLC 一线及二线的标准治疗被广泛应用，进一步改善了NSCLC 病人的生存结局[3-4]。然而，免疫治疗带来生存获益的同时也会伴有免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs）的发生，可影响内分泌系统、呼吸系统等，最常见的irAEs 多累及胃肠道、肺脏、皮肤和骨骼肌肉系统等，irAEs 发生率为22.0%～68.6%[5-6]，irAEs加重了病人的症状负担，进而影响其生活质量和社会功能[7]。irAEs 与放化疗、靶向治疗等治疗方式产生的症状有异同之处。目前，常见的NSCLC病人症状测评工具是记忆症状评估量表（Memorial Symptom Assessment Scale，MSAS）[8]、埃德蒙顿症状评估系统（Edmonton Symptom Assessment System，ESAS）[9]及安德森症状评估量表（M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI）[10]，这些量表以往研究多用于评估NSCLC 化疗或同步放化疗病人[11-13]。然而，这些量表不能全面涵盖NSCLC免疫检查点抑制剂治疗病人所有症状（如皮疹、肌肉疼痛等），因此，本研究旨在构建NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗症状评估量表，为实施有效、全面的症状管理提供依据。
NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗伴有irAEs 发生，可影响内分泌、呼吸及循环等系统，本研究在此基础参考Armstrong[14]提出的症状体验模型理论框架，该模型包括发生频率、严重程度、困扰程度及意义4 个维度，考虑到“意义”维度不适合进行量化评估，故在该模型指导下，本研究每个症状条目的评估维度包括发生频率、严重程度和困扰程度3 个方面。此外，本研究irAEs 主要是根据美国食品药品监督管理局与中国国家药品监督管理局批准上市的NSCLC 领域常见免疫检查点抑制剂产品进行检索及构建症状评估量表。
2.1 成立课题小组 课题小组包括从事NSCLC 临床医学专家1 名，从事NSCLC 护理专家1 名，从事护理教育专家1名，熟悉量表制作专家1名，护理硕士研究生1名，共5 名成员。课题小组主要工作任务为条目指标筛选，指导并制订2 轮函询问卷，遴选函询专家，专家意见汇总分析与反馈。本研究于2022 年4 月1 日在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2200058184），并通过医院伦理委员会审查批准（批准号：B2022-101-01）。
2.2 初步构建NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表 以中文检索词：“非小细胞肺癌/免疫检查点抑制剂/纳武利尤单抗/帕博利珠单抗/卡瑞丽珠单抗/度伐利尤单抗/信迪利单抗/西米普利单抗/阿特珠单抗/伊匹木单抗/特瑞普利单抗/免疫相关不良反应/症状”，英文检索词：“non-small cell lung cancer*/immune checkpoint inhibitor* /nivolumab/pembrolizumab/camrelizumab/durvalumab/sintilimab /cemiplimab/atezolizumab/ipilimumab/toripalimab/immune-related adverse events/irAEs/symptoms”,采用主题词与自由词相结合的方式在中国知网、维普数据库、万方数据库、PubMed 和Web of Science 等 数据库进行检索，检索时限自建库至2021 年12 月1 日，检索内容为NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状相关文献及症状评估工具条目，同时结合我国的文化背景，经课题组反复讨论后初步拟定量表条目池，量表条目池共包括49 个条目。本研究每个症状条目包括发生频率、严重程度及困扰程度3 个方面，发生频率维度采用Likert 5 级评分法，0～4 分别代表从不发生、偶尔发生、有时发生、经常发生、持续发生；
严重程度及困扰程度维度采用0～10 级评分法，严重程度0～10 级代表完全不严重至非常严重，困扰程度0～10 级代表完全没有至非常大，所有条目均为正向计分。每个症状条目得分为该症状发生频率、严重程度和困扰程度得分相加的平均值。
2.3 进行德尔菲专家函询形成NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表
2.3.1 遴选函询专家 根据研究目的及德尔菲法的特点[15]，确定函询专家入选标准：①在NSCLC 领域有较高学术水平的临床医学专家、护理专家或临床药学专家，副高级及以上职称，对于NSCLC 护理专家可放宽至中级；
②本科及以上学历；
③从事肺癌临床相关工作10 年及以上；
④对NSCLC 症状研究有兴趣且具备丰富的临床知识；
⑤具有一定积极性，自愿参与本研究；
⑥具有严谨、求真务实的科学态度。本研究共纳入22 名专家。
2.3.2 实施专家函询 2022 年1 月—5 月共实施2 轮函询咨询，采用现场和电子邮件的方式进行发放和回收问卷。问卷内容包括：①致专家信，向专家介绍本研究的课题背景和填表说明，使专家对本研究有初步的了解。②专家的基础信息表，包括性别、年龄、工作年限、职称、学历等一般资料以及专家的判断依据与对咨询内容的熟悉程度。③NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表专家函询表，各级指标的重要性采用Likert 5 级计分法，即“不重要”到“非常重要”分别计1～5 分，并在每个指标后有“建议增加”“建议删除”“修改意见”栏，以供专家提供修改意见。NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状条目专家判断矩阵分析（优序图法）[16]，在第2 轮专家函询中，为了解各系统、各症状间的相对重要性，采用优序图法得出每个系统及症状的权重系数。本研究依据量表条目重要性赋值均数＞3.5 分、变异系数＜0.25 为标准进行条目的筛选[17]。根据第1 轮统计分析结果和专家意见，结合课题小组讨论，对条目进行删减、修改、增加及合并后形成第2 轮专家函询问卷；
附第1 轮专家意见汇总和反馈、各条目的重要性赋值均数和中位数等，进行第2 轮函询，请专家参考反馈内容再次对条目进行评判。经过2 轮专家函询后，函询专家意见基本统一，结束调查后形成最终量表。
2.4 统计学方法 采用SPSS 25.0 和Excel 2021 进行数据录入、处理及分析。符合正态分布的定量资料采用均数±标准差（±s）表示，定性资料采用频数和百分比（%）表示。专家积极程度采用函询问卷的回收率和专家提建议率表示；
专家意见集中程度采用均数±标准差（±s）表示；
专家的权威程度采用专家的权威系数（Cr）表示；
专家意见的协调程度采用变异系数和肯德尔和谐系数表示。应用优序图法确定每个条目的权重[16]。以P＜0.05 为差异有统计学意义。
3.1 专家基本情况 本研究邀请了广东、浙江、河南、吉林、湖北、河北、上海7 个省市12 所三级甲等医院放射治疗科、化疗科、肿瘤科或药学部的22 名专家。专家年龄（44.59±5.61）岁,工作年限（22.32±8.14）年。专家的基本信息见表1。
表1 专家基本情况（n=22）
3.2 专家积极程度 专家的积极程度是指专家对课题的关心支持程度，一般采用问卷回收率及专家提建议率来表示。第1 轮发放函询问卷22 份，回收有效问卷22 份，有效回收率为100.00%，其中有15 名（68.18%）函询专家对症状条目提出修改意见。第2轮发放函询问卷22 份，回收有效问卷22 份，有效回收率为100.00%，其中有4 名（18.18%）函询专家对症状条目提出修改意见，表明函询专家对本研究有较高的积极性。
3.3 专家权威程度 专家的权威程度采用Cr 表示，通过专家对函询内容作出判断的依据即判断系数（Ca）、专家对函询内容的熟悉系数（Cs）计算，Cr=（Ca+Cs）/2，Cr 越大，表明专家的权威程度越高。本研 究 中2 轮 函 询 专 家 的Cr 均 为0.90，Ca 均 为0.93，Cs均为0.86，说明专家的权威程度较高。
3.4 专家意见协调程度 专家意见的协调程度采用变异系数和肯德尔和谐系数来表示，取值范围为0～1，越接近1，则说明专家意见的协调程度越高。本研究2轮专家函询中条目重要性赋值的变异系数分别为0.12～0.35 和0.07～0.25；
专家意见的肯德尔和谐系数分别是0.301 和0.373，差异有统计学意义(P＜0.05)，说明专家对各条目的评价较统一，专家意见的协调程度较高；
第2 轮条目重要性赋值的变异系数均≤0.25，说明专家意见的离散程度较小，函询结果可靠。
3.5 专家意见集中程度 2 轮函询各条目的重要性评分分别为2.91～4.59 分和3.32～4.86 分；
标准差分别为0.50～1.13 分和0.35～0.85 分。本研究纳入的各条目的重要性评分均在3.50 分及以上，说明专家意见的集中程度较高。
3.6 专家函询结果 第1 轮专家函询后，根据条目的筛选标准和专家意见，结合课题小组讨论，对条目进行如下修改。①删除了18 个条目，包括“易激动”“大便粘液”等16 个不符合统计学标准的条目和专家建议删除的发生率较低的“咯血”“血尿”2 个条目。②修改了5 个条目，包括“肢体水肿”修改为“下肢水肿”，“黄疸”修改为“黄疸（肝功能损害）”，“恶心”修改为“恶心/呕吐”，“血管瘤”修改为“血管瘤（反应性皮肤血管增生症）”，“口腔溃疡”修改为“口腔黏膜溃疡”。③合并了8 个条目，包括将“胸闷”和“气促”合并为“胸闷/气促”，“心绞痛”和“胸痛”合并为“心绞痛/胸痛”，“多饮”和“多尿”合并为“多饮/多尿”，“关节痛”和“关节肿痛”合并为“关节肿痛”。④增加了2 个条目，包括“黑便”和“腹痛”，经过课题组讨论，将增加的条目“黑便”与“便血”合并为“便血/黑便”，条目“腹痛”与“腹胀”合并为“腹胀/腹痛”。⑤3 名专家建议按照人体系统分类症状条目维度，采纳专家意见，并于第2 轮专家函询时按照解剖部位对条目进行调整分类。第2 轮专家函询后，根据条目的筛选标准和专家意见，结合课题小组讨论，对条目进行如下修改。①删除了4 个不符合统计学标准的条目，包括“下肢水肿”“多饮/多尿”“肢体麻木或刺痛”“记忆力下降”。②增加了1 个条目，即“肌力下降”。最终确定的NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表，包括6 个维度、25 个症状条目。应用优序图法确定各维度及症状条目的权重，见表2。
表2 NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表函询结果
4.1 构建的NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表具有较好的科学性与可靠性 德尔菲法因其具有专业性、匿名性、反馈性及统计推断性的特点，目前已经成为各领域公认的、成熟的条目筛选方法[18]。该方法结合了定性与定量的分析方法，研究结果具有一定的可靠性，广泛应用于指标构建的相关研究中[19]。本研究在量表构建阶段，以前期文献检索本研究相关内容和临床实践经验为基础，结合2 轮专家函询结果，课题组反复讨论修订量表条目，最终确定了包括6 个维度、25 个症状条目的NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表。此外，本研究还运用优序图法确定各维度及条目的权重，将专家的主观判断进行量化分析，研究方法及结果具有较好的科学性。函询专家的“质量”能直接影响研究结果的质量[20]。本研究遴选的22 名专家来自7 个省市12 所三级甲等医院，地域涉及范围较广，函询专家的临床工作年限均在10 年及以上，包含了临床医学、临床护理和临床药学3 个方面，专家对本研究领域有较深的理论知识和临床实践经验，其中硕士及以上学历的专家达到50%，专家意见具有较好的权威性和代表性。2 轮函询问卷的有效回收率均为100%，其中第1 轮回收问卷中有68.18%、第2 轮回收问卷中有18.18%的专家提出修改意见，说明专家对本研究具有较高的参与度和积极性。2 轮函询专家的Cr 为0.90，说明专家的权威程度较高。第2轮专家函询中条目重要性赋值的变异系数为0.07～0.25，2 轮函询专家意见的肯德尔和谐系数分别是0.301 和0.373，说明函询专家意见协调程度和一致性较高，函询结果具有较好的可靠性。
4.2 量表的内容与权重分析
4.2.1 呼吸-循环系统 免疫治疗心脏系统的不良反应发生率（0.4%）较低[21]，但有研究发现一旦发生严重心脏irAEs，病死率高达46%[22]，以心肌炎最常见，其常见症状为呼吸困难、心悸、胸痛等[23-24]。本研究呼吸-循环系统的权重（0.311 4）最大，专家认为该系统的症状为NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人最重要、最紧急且需马上进行处理的症状[22,25]，因此权重也最高。其中呼吸困难权重为0.070 6，在全部症状条目中权重最大，与其他癌症相比，NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗肺癌病人更易发生免疫相关性肺炎甚至3 级及以上免疫相关性肺炎，免疫相关性肺炎发生率为 1.3%～3.6%，3 级以上免疫相关性肺炎发生率为0.4%～1.1%[26]，最常见的临床表现为呼吸困难和干咳等[27]。该维度中的心绞痛/胸痛、胸闷/气促、心悸症状权重（0.066 5，0.064 2，0.055 3）位于全部症状条目权重赋值的第2 位～第4 位。免疫相关性肺炎和免疫相关性心肌炎的总体发生率虽然不高，但有研究发现免疫相关性肺炎、免疫相关性心肌炎分别占程序性死亡蛋白-1和程序性死亡分子配体-1（PD-1/PD-L1）免疫检查点抑制物相关死亡的35%、8%[28]，提示护理人员在临床中需警惕发生率不高但致死率高的不良反应。
4.2.2 消化系统 消化道irAEs 主要表现为腹泻和结肠炎，腹泻、恶心、呕吐发生率分别5.0%～14.3%、5.0%～9.7%、2.0%～2.6%[29-30]。肝脏irAEs 的发生率为2.0%～7.6%[31]，肝毒性的发生较隐匿，可不伴随明显的临床表现，因此，用药后需定期监测肝功能。消化系统权重为0.195 6，该系统中便血/黑便权重为0.049 6，腹胀/腹痛权重为0.045 7，腹泻权重为0.045 2，黄疸权重为0.045 1，恶心/呕吐的权重为0.036 7，权重排在全部症状的第5 位～第8 位及第12 位。值得注意的是，消化道irAEs 最常见的临床表现是腹泻，但依据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准(CTCAE)[32]，根据症状从轻微到严重分为1～5 级，便血及严重呕吐两个症状均有可能导致5 级不良反应，即发生与不良反应相关的死亡，因此临床上应注意以便血、腹泻、腹痛或发热为症状的免疫相关性肠炎不良反应[33]，及早识别及诊断，一旦发生不良反应要根据相应的分级进行处理。
4.2.3 内分泌系统 内分泌系统权重（0.153 4）在维度指标中排第3 位，内分泌毒性发生率（12.9%）较高，以甲状腺功能异常、垂体炎常见[34]，其中多见甲状腺功能减退。本研究只纳入了黏液性水肿，权重为0.025 2，为免疫检查点抑制剂治疗诱发严重甲状腺功能减退的临床表现，发生率较低，因黏液性水肿可提示黏液水肿危象的出现，其可表现为面部弥漫性水肿，眼眶及舌头肿胀[35]，一旦出现应及时检测病人的甲状腺功能。内分泌毒性首发症状多为体重下降、心动过速或多汗（由于其症状特异性不强，因此该量表未纳入此症状），大多数病人临床表现轻微。
4.2.4 神经-运动系统 免疫检查点抑制剂治疗神经系统irAEs 发生率约为7.18%[36]，以垂体炎及炎性肌病常见，常见症状为头痛、疲劳、上睑下垂和肌肉疼痛。骨骼肌毒性最常见的症状是关节肿痛（4%～5%）和肌肉疼痛（2%～3%）[29,37]。神经-运动系统权重（0.129 9）在维度指标中排第4 位，该系统症状分别为有上睑下垂、肌力下降、关节肿痛及肌肉疼痛，权重排在第13 位、第18 位和第19 位。神经系统irAEs 可导致严重的后遗症或死亡，病人若出现上睑下垂、肌肉疼痛等症状，需完善血清肌酸激酶检查，同时要警惕是否出现呼吸肌受累，密切监测血氧饱和度。
4.2.5 皮肤系统 免疫检查点抑制剂治疗皮肤系统irAEs 发生率（37.4%）较高，主要临床表现为皮疹（7%）、瘙痒（7%）等[29]。皮肤系统权重为0.129 9，4 个症状权重排在第15 位～第17 位及第22 位，相较于呼吸-循环系统及消化系统，该系统的症状轻微，可治可控，其症状识别率高（特异性高），可根据病人情况给予口服抗组胺药物或局部糖皮质激素治疗。
4.2.6 一般情况症状 一般情况症状条目的发生可归因于不同的系统，发生时缺乏系统特异性。一般情况症状权重为0.079 8，该系统中症状权重最大的是发热（0.042 6），发热为免疫相关性肺炎、肠炎及神经系统疾病等致死性高的不良反应的相关症状[38-40]，因此，出现该症状时需注意甄别，根据具体涉及的系统给予相应的干预措施。头痛的权重为0.036 9，在所有症状中排在第11 位，该症状的出现可提示免疫相关性内分泌疾病或免疫相关性神经系统疾病[40-41]，在临床护理中需鉴别诊断及进行相应的辅助检查来明确诊断。
4.3 NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表具有较高的临床价值 有效的症状评估是高效症状管理的前提和关键。免疫检查点抑制剂治疗所导致的免疫系统功能紊乱，进而引发的irAEs 需要得到重视。目前，针对NSCLC 病人的症状评估多采用MSAS、ESAS、MDASI 等普适性评估量表[8-10]，这些量表中与化疗相关的不良反应如排尿困难、冒汗及脱发等症状在免疫治疗中发生率较低，而免疫治疗所导致的irAEs 可累及全身各个系统[42]，如呼吸-循环系统、神经系统和皮肤系统等，使用现有的普适性量表进行症状评估不能完全涵盖NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人出现的症状。本研究综合NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗各个系统的不良反应，参考美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准[32]对症状进行梳理，关注病人发生率高、亟需处理的和对病人影响大的症状条目。3 个普适性量表除重复症状外共有45 个条目[8-10]，而本研究构建的症状评估量表25 个症状条目中有13 个与之不同，这些不同的症状条目反映了免疫检查点抑制剂治疗可能发生症状的主要特征，同时涵盖了该治疗方法的常见症状。目前，PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗成为驱动基因阴性晚期病人一线的标准方案，量表中也涵盖了化疗常见症状条目。因此，病人若进行化疗联合免疫治疗，可采用本研究构建的量表进行评估，并根据症状的发生率和权重进行针对性护理。irAEs 的发生可贯穿于免疫治疗的全过程，及早评估发现、及早治疗是关键，本研究构建的症状评估量表有利于对NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人进行全面的症状评估及高效的症状管理，具有临床实用性。
本研究在全面查阅国内外相关文献基础上，结合我国的文化背景，运用德尔菲法编制了包括6 个维度、25 个症状条目的NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗病人症状评估量表。该量表具有较高的权威性和科学性，可为NSCLC 免疫检查点抑制剂治疗提供症状评估工具。下一步研究会将该量表应用于临床实践，继续收集数据信息，进一步评价量表并进行信效度检验，对症状条目进行深入地修改和完善，使症状评估量表的条目更为客观、全面。
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