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武锋超，蓝庆肃，马兰虎，韩俊先，王姣，姚亚丽，刁佳宇
心力衰竭（心衰）是一种常见的临床综合征，给全球医疗系统带来沉重负担，并且影响患者的生活质量。尽管过去在心衰治疗上取得了很大进展，但心衰患者的死亡率和负担仍然很高[1]。钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i）最初是为治疗2 型糖尿病（T2DM）而开发的药物，主要通过阻止近端肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，以降低血糖[2]。研究证实，SGLT2i 可改善心衰患者的预后[3]，然而药物作用的机制仍不清楚。心脏重构及功能是预测心衰患者生活质量和预后的重要指标。关于SGLT2i 对心脏重构和生活质量的影响，最近几项临床研究报告了相互矛盾的结果[4-16]。因此，本研究使用Meta 分析系统评价SGLT2i 对比安慰剂对心衰患者心脏重构、功能、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）水平及生活质量的影响，并分析了其对射血分数降低的心衰（HFrEF）亚组的影响。
1.1 数据来源和检索策略
文献检索由两位研究员独立进行。使用计算机检索 PubMed、Web of science、Embase、Cochrane 图书馆数据库，搜集使用SGLT2i 治疗心衰的随机对照试验（RCT），检索时间限定为自建库至2021年7 月2 日。检 索 词 为“heart failure”、“sodiumglucose transporter 2 inhibitors”、“SGLT2 inhibitors”、“empagliflozin”、“dapagliflozin”、“canagliflozin”、“ertugliflozin”、“sotagliflozin”、“velagliflozin”、“licogliflozin”。
1.2 研究选择和纳入及排除标准
由两名研究员根据纳入和排除标准独立筛选文献、提取资料。文献筛选过程中，首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。纳入标准：（1）使用SGLT2i 治疗成人心衰患者（≥ 18 岁）；
（2）对照组使用安慰剂；
（3）报道了心脏重构及生活质量结局指标，包括左心室质量指数（LVMI）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心房容积指数（LAVI）、左心室射血分数（LVEF）、NT-proBNP、堪萨斯城心肌病患者生活质量量表（KCCQ）评分及6 分钟步行距离等；
（4）随机对照试验；
（5）可获取全文及完整数据。排除标准：（1）重复发表的文献；
（2）动物实验、综述及系统评价、个案报道；
（3）数据不全或无法提取数据的研究。
1.3 数据提取及质量评价
对于每个符合条件的研究，数据由两名研究员独立提取。提取的内容包括：（1）一般信息：标题、试验名称、第一作者、发表年份；
（2）临床信息：试验人数、性别、年龄、药物类型、随访时间；
（3）所关注的结局指标。使用Cochrane 手册评估所纳RCT 的偏倚风险，并在以下领域进行评估：随机化方法、分配隐藏方法、盲法、结果完整性、选择性报道结果及其他偏倚来源。每项均分为低风险、不确定和高风险三类。
1.4 统计学方法
由Review Manager 软件（版本5.4.1）进行统计学分析。对于连续性变量，计算均数差（MD）和95% CI。P＜0.05 为差异有统计学意义。所纳研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若I2＞50%，表明存在明显异质性，采用随机效应模型进行Meta 分析；
反之，则采用固定效应模型进行Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2.1 文献筛选流程（图1）
图1 文献筛选流程图
共检索出2 283 篇相关文献，根据纳入和排除标准筛选后，最终13 项RCT[4-16]被纳入本Meta 分析。
2.2 纳入研究的基本情况（表1）
表1 纳入研究的基本情况
纳入本Meta分析的13项RCT共计10 083例患者，试验组5 023 例，对照组5 060 例。纳入患者的平均年龄在64～74 岁之间，其中女性占24.8%，随访时间从1 个月到18 个月不等，McMurray 等[5]的研究随访时间最长（18 个月），Damman 等[12]的研究随访时间最短（1 个月）。有3 项研究评估了达格列净[5-6,10]，1 项评估了利可格列净[11]，10 项评估了恩格列净[4,7-9,11-16]。2 项研究通过MRI 评估心脏结构和功能[9-10]，2 项研究通过超声心动图评估心脏结构和功能[7,11]。
2.3 质量评估
使用Cochrane 工具对纳入的RCT 进行了质量评估，所有纳入的研究均为随机、双盲、安慰剂对照研究。质量评估结果显示，质量偏倚较低。
2.4 Meta 分析结果
LAVI 和LVMI：2 项研究[7,10]（共计148 例患者）报道了SGLT2i 对心衰患者LAVI 和LVMI 的影响。结果显示，与安慰剂相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LAVI（MD=-1.09，95% CI：-3.58～1.40，P=0.39，I2=0%）和LVMI（MD=-0.57，95% CI：-3.06～1.92，P=0.66，I2=51%）。
LVEDV 和LVESV：3 项研究[7,9-10]（共计232 例患者）报道了SGLT2i 对心衰患者LVEDV 和LVESV的影响，各研究间有明显异质性，遂使用随机效应模型。结果显示，与安慰剂相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEDV（MD=-12.12，95% CI：-28.55～4.30，P=0.15，I2=75%）及LVESV（MD=-12.35，95% CI：-28.46～3.76，P=0.13，I2=81%）。由于纳入文献较少，且存在明显异质性，其结果应谨慎解读。见图2。
图2 SGLT2i 对心力衰竭患者LVEDV 和LVESV 影响的Meta 分析森林图
LVEF：4 项研究[7,9-11]（共计266 例患者）报道了SGLT2i 对心衰患者LVEF 的影响。结果显示，与安慰剂相比，使用SGLT2i 不能改善心衰患者的LVEF（MD=2.54，95% CI：-0.53～5.61，P=0.11，I2=78%）。各研究间有明显异质性，异质性检验发现，Santos-Gallego 等[9]的研究与其他研究不同。剔除后，异质性从78%降为0%，结果未发生改变（MD=0.90，95% CI：-0.76～2.56，P=0.29）。
NT-proBNP：9 项研究[4-8,13-16]（共计9 731 例患者）报道了SGLT2i 对心衰患者NT-proBNP 的影响。结果显示，与安慰剂相比，使用SGLT2i 可明显降低心衰患者的NT-proBNP 水平（MD=-177.42，95%CI：-227.58～ -127.27，P＜0.00001，I2=11%），见图3。
图3 SGLT2i 对心力衰竭患者NT-proBNP 影响的Meta 分析森林图
6 分钟步行距离：5 项研究[6-7,9,15-16]（共计1 087例患者）报道了SGLT2i 对心衰患者6 分钟步行距离的影响。结果显示，与安慰剂相比，使用SGLT2i 可改善心衰患者的6 分钟步行距离（MD=25.42，95%CI：0.63～50.20，P=0.04，I2=93%）。然而，各 研究间有明显异质性，异质性检验发现，Nassif 等[15]和Santos-Gallego 等[9]的研究与其他研究明显不同。剔除后，异质性从93%降到18%，但结果出现了变化，发现使用SGLT2i 并不能改善心衰患者的6 分钟步行距离（MD=0.50，95% CI：-6.16～7.16，P=0.88）。
KCCQ 评分：9 项研究[4-9,12,15-16]（共计9 838 例患者）报道了SGLT2i 对心衰患者KCCQ 评分的影响。结果显示，与安慰剂相比，使用SGLT2i 可明显改善心衰患者的KCCQ 评分（MD=2.85，95% CI：1.27～4.43，P=0.0004，I2=73%）。然而，各研究间有明显异质性，异质性检验发现，Santos-Gallego等[9]的研究与其他研究明显不同。剔除后，异质性从72%降到17%，结果未发生改变（MD=2.02，95% CI：1.36～2.68，P＜0.00001）。见图4。
图4 SGLT2i 对心力衰竭患者KCCQ 评分影响的Meta 分析森林图
2.5 HFrEF 亚组分析
共有8 项研究[4-9,12,16]（共计9 508 例HFrEF患者）报道了SGLT2i 对比安慰剂对HFrEF 患者的心室重构、功能及生活质量的影响，包括LVEDV、LVESV、LVEF、NT-proBNP、6分钟步行距离及KCCQ 评分等结局指标。分析结果显示，使用SGLT2i 显著改善了HFrEF 患者的LVEDV（MD=-20.08，95% CI：-27.96～ -12.20，P＜0.00001，I2=0%）、LVESV（MD=-19.29，95% CI：-32.81～-5.77，P=0.005，I2=75%）、KCCQ 评 分（MD=3.12，95% CI：1.34～4.89，P=0.0001，I2=78%）和NTproBNP（MD=-180.20，95% CI：-231.12～ -129.29，P＜0.00001，I2=34%）。然而，在HFrEF患者中，SGLT2i 组和安慰剂组在6 分钟步行距离（MD=24.39，95% CI：-21.57～70.34，P=0.30，I2=95%）和LVEF（MD=3.37，95% CI：-2.02～8.76，P=0.22，I2=94%）方面并未观察到显著差异。
SGLT2i 是一种新型口服降糖药，有许多循证证据已经证实SGLT2i 可改善心衰的临床预后[3,17]。但SGLT2i 对于临床结局的改善不能仅用降糖来解释，其具体机制仍不清楚，降低血压、降低循环血量、降低体重、改善内皮细胞功能和血管弹性、减少心外膜脂肪组织、增加酮体产生及改善心脏能量代谢等因素也参与其中[18]。并且，心脏重构与心衰的预后密切相关，逆转心室重构是降低心衰患者死亡率和发病率的重要因素[19-20]。起初，在动物模型中发现，使用SGLT2i 可改善心脏重塑，并且LVEF 较前明显提高[21-23]。随后，几项临床试验开始探索使用SGLT2i 对于心衰患者心脏重构的影响[7,9-11]。
本研究结果显示，使用SGLT2i 不能改善总体心衰 患者的LAVI、LVMI、LVEF，并 且LVEF 在HFrEF 患者中也没有明显改善，这与2021 年发表的一项Meta 分析[24]的结果相似。该Meta 分析结果显示，使用SGLT2i 不能改善T2DM 患者的LAVI、LVMI、LVEF，但是其主要研究对象为T2DM，并且对照组应用安慰剂及其他降糖药。使用SGLT2i 也不能改善总体心衰患者的LVEDV 和LVESV，但在HFrEF 亚组中显示出明显益处。2020 年发表的一项Meta 分析结果显示，使用SGLT2i 不能改善T2DM患者的LVEDV 和LVESV[25]。关于SGLT2i 对HFrEF患者心室重构的影响，既往没有相关Meta 分析，但是由于本研究HFrEF 亚组中纳入文献较少，所以还需更多高质量、大样本的研究进行评价。
NT-proBNP 与心衰患者预后密切相关。既往发表的一项Meta 分析结果显示，NT-proBNP 水平升高与全因死亡率及心衰再入院率有关，并且当NTproBNP＞3 500 pg/ml，全因死亡率增加55%[26]。另一项Meta 分析结果显示，与依据症状进行的治疗相比，依据NT-proBNP 水平进行HFrEF 治疗预后明显较好[27]。本研究结果显示：使用SGLT2i 可降低心衰患者的NT-proBNP 水平，并且在HFrEF 亚组中同样有效，这与最近发表的一项Meta 分析[28]结果矛盾。该Meta 分析结果显示，使用SGLT2i 对于心衰患者的NT-proBNP 没有影响，但是其研究人群为非糖尿病患者，并且只纳入了2 项研究，异质性大。而本研究纳入了9 项研究，异质性低，因此，本研究结果相比之下更为可靠。
生活质量与心衰患者预后密切相关。最近发表的一项纳入40 个国家23 000 例心衰患者的研究显示，较低的KCCQ 评分增加了心衰再入院及全因死亡风险，KCCQ 评分每降低10 分，全因死亡风险增加18%，并且生活质量是心衰再入院及全因死亡的独立预测因子[29]。本研究结果显示，使用SGLT2i可改善心衰患者的KCCQ 评分，但不能增加心衰患者的6 分钟步行距离。
本研究仍有以下几点局限：（1）随访时间从1 个月到18 个月不等，这可能会影响结局指标之间的比较，并且可能是造成异质性的原因之一；
（2）本研究包含达格列净、恩格列净、利可格列净等不同药物，这也是本研究的重要限制；
（3）纳入的患者大多数为男性（75.2%），所以研究结论在不同性别心衰患者中的普适性还需进一步验证；
（4）由于数据不足，未对射血分数保留的心衰（HFpEF）亚组进行分析，希望未来随着相关试验结果的公布，能进一步明确SGLT2i 对HFpEF 患者的作用。
综上所述，使用SGLT2i 可改善心衰患者的NT-proBNP 以及KCCQ 评分，但不能改善LAVI、LVMI、LVEF、6 分钟步行距离，LVEDV 和LVESV仅在HFrEF 患者中得到改善。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
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