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宁张弛，刘振丽，王 淳，彭诗涛，陈 曦，宋志前
(中国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700)
共病是指个体患有两种或者两种以上的疾病[1]，与单一病种相比，共病的发病机制更加错综复杂，给疾病预防、诊疗及管理提出了更大的挑战[2,3]。随着生活水平的提升、生活节奏的加快，心血管代谢性疾病的发病率居高不下，根据流行病学调查显示，我国心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)患者高达3.3亿人、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者约4.5亿人，其发病率仍持续上升，成为严重威胁人民健康的重大公共卫生问题[4]。研究表明，在稳定性冠心病的人群中，22%的人存在NAFLD[5]，可见CVD与NAFLD共病形势之严峻。因此，全面而深入地认识和解析共病发病机制，对于共病防治和诊疗策略的制定至关重要。
整体观念和辨证论治是中医学理论体系最基本、最重要的两大特点，在共病研究中凸显了独特优势。整体观强化了病因病机分析过程中脏腑之间相互协调、相互制约，而辨证论治则突出了对共病的共性、个性综合分析。CVD属于中医“胸痹”“心痛”等范畴，心阳不振是“胸痹”产生的病因病机之一[6]。中医对NAFLD并没有明确的定义，多将其归于“痞满”“肝痞”“胁痛”“积聚”“肥气”“肝癖”等范畴，认为脾失健运、痰湿内生是为其病机。虽有从心角度论治水液代谢停滞疾病的报道[7,8]，但是从心阳与脾土的角度探究CVD与NAFLD共病的鲜有提及。本文从“君火不煦脾土”立论，结合现代科学内涵阐述现状，探究CVD与NAFLD共病的发病机制，为临床防治共病提供参考。
1.1 “君火不煦”的内涵
五行之中，心属火，心为君主，其与火在性质和功能上有相似之处。火曰炎上，火在燃烧时，火焰飘浮于上与心居于膈上的解剖部位相通，火色为赤通与心色为赤，火性温热通与心阳温煦，火性推动与心气、心血的推动作用相似。中医常将心喻为阳脏、火脏。唐宗海在《血证论》曰“心为火脏，烛照万物”，清·高世栻在《医学真传·头痛》中提及“盖人与天地相合，天有日，人亦有日，君火之阳，日也”，强调心以阳气为用。《正统道藏·洞神部方法类》记载“心为灵府，头为艮山，口为洞谷，出水之源”，心为灵府属天部，似日高悬，温煦脏腑，有“烛照”之功。唐·王冰的《次注黄帝内经素问》中首次出现“心阳”一词。心作为人身的太阳，像火那样具有温煦作用，其阳热之气不但可以维持心脏自身的生理功能，而且对全身具有温养的作用，能推动全身的血液运行，维持人的生命活动。
所谓“心为君主之官”“心为五脏六腑之大主”“心为帝王”等，即言心脏对全身各脏腑的功能活动起着指挥作用，从而维持人体的正常生理状态，这主要是由“心主血脉”和“心主神明”的功能决定。清·唐宗海《血证论》载“火者，心之所主，化生为血液以濡周身”，《脏腑性鉴·心脏性》中有云“心为君火，清宁则统周身之气，散乱则气消矣”，可见心阳之于气血的重要性，正所谓血温之力，心火之力。心脏阳气虚衰，则机体失于温煦，津液失于温化，血脉失于温化，血脉失于温通，以致聚饮成痰，血行瘀滞。正如《黄帝素问直解》言“心为阳，其主在血，故心阳之病发于血”，心之阳气，兴奋精神，以使生机不息。此外，心阳能推动和鼓舞人的精神活动，使人精神振奋，神采奕奕，思维敏捷，如《类经·疾病类·情志九气》云“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由，则无不从心而发”。
1.2 “君火不煦”的现代科学内涵阐释
现代科学研究认为，心肌能量代谢与心阳在理论基础和治疗结果上存在相通之处[9]。君火温煦，在推动气血运行于周身方面发挥重要作用。而心脏生理学的功能正是作为泵器官，将血液运输至全身。其中，心肌细胞是心脏舒张的生物组成部分，而心肌细胞的活动维持需要大量的能量，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)是心肌细胞的直接利用物质，通过脂肪酸(fatty acid,FA)、糖、乳酸、酮体等供能物质氧化而来[10]。当心肌细胞受损，心肌能量代谢紊乱，其氧化底物发生改变，催化反应的代谢酶被抑制，导致心肌收缩力减弱，不能满足人体需要[11]。
《医宗必读》云：“脾土虚弱，清者难升，浊者难降，留中滞膈，瘀而成痰。”可见痰湿内生是NAFLD的发病基础。外加饮食不节，数食甘美而多肥，脾失健运，水谷精微运化失调，食滞成痰，如《景岳全书》云“有因肥甘过度者，有因酒湿伤脾者，皆能生痰”。叶天士在《临证指南医案》中云“湿从内生者，必其人膏粱酒醴过度”，指出因饮食不节，阻碍脾之运化，水谷精微不能输布转化，反成痰浊膏脂，则成“膏粱之变”。《医方论》中也有相关论述，曰“人非脾胃无以养生，饮食不节病即随之，……多食浓厚则痰湿俱生，于是为积累、为胀满、为泻痢，种种俱见”。痰性黏腻重浊，阻滞血脉，则导致血行不畅，终致血瘀，正如《古今医鉴》中记载“胁痛或痰积流注于血，与血相搏留为病”。
2.2 “脾土失温”的现代科学内涵阐释
传统中医理论认为，脾主运化，主输布水谷精微于全身，脾土失温，则水谷精微运化失调。水谷精微泛指维持身体生命活动的营养物质。现代医学认为糖、脂、蛋白质、维生素、矿物质等维持人体生命活动，其中糖、脂、蛋白质是最主要的三大能量物质。肝脏是三大能量物质合成、转化的重要场所，它可以将多余的血糖转化成胆固醇、甘油三酯(triglyceride,TG)存储体内，同时，还可以在必要的时候将蛋白质等变成葡萄糖。在极端情况下，肝脏还可以将脂肪变成酮体，实现功能。当前，NAFLD的发病机制尚未完全阐释清晰，但其主要原因是肝脏的脂肪堆积引发的。导致肝细胞内脂肪蓄积的原因一方面来自高脂血症、高脂饮食等外周脂肪分解所得的FA输入肝细胞增多，另一方面是由于肝细胞线粒体功能障碍导致的FA去路途径如β-氧化、氧化磷酸化削减。此外肝脏自身合成、糖类物质转化、直接摄取增多、TG转出肝脏发生障碍也是导致NAFLD发生的重要因素[12]。
3.1 “君火不煦脾土”的内涵
《内经知要》记载“心者脾之母，心虚则脾亦薄”。五行之中，心为脾之母，心之阳气可以温暖脾阳，以助运化，脾土方生生不息，使得“水精四布，五经并行”，精微得以输布，痰湿得以消散。反之，水液不化而为水湿痰饮。正如《四圣心源·天人解》云“脾以阴体而抱阳气，阳动则升”，《名医方论》曰“阳之动始于温，温气得而谷精运”，《临证指南医案》有“太阴湿土，得阳始运”。从功能来看，心主血脉而脾统血，是血液生化、运行之基础，如《素问·阴阳应象大论篇》记载“热生火，火生苦，苦生心，心生血，血生脾”。心阳虚则血行不利，血不利则为水。《读医随笔·中风有阴虚阳虚两大纲》言“阳虚血必凝，非此无以拨其机”，《灵枢·百病始生》有曰“气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”，可见血液瘀滞既可导致病理性水液积聚，又会影响津液的生成、输布。心主神明，而脾藏意，正所谓“心生血而藏神，脉则血体而神用”，心血少则神不定，脾之运化水湿之举失主。《素问·气交变大论篇》言“岁火不及，寒乃大行……民病胸中痛，胁支满，两胁痛”。人体心阳不足，震慑无力，脾湿偏胜，水饮内停，在上则见“胸中痛”，出现心病症状，在中则见“两胁痛”，而胁痛不失为NAFLD的临床表现。
3.2 “君火不煦脾土”的现代科学内涵阐释
心肌在正常生理情况下，其维持生命活动所需能量的70%～80%由供能物质FA利用。而当心肌血流减少，氧的供应受到限制时，会导致氧储备量不足，心肌细胞发生代偿，为了节约氧耗，则要减少对FA的利用[13]。有研究表明，心肌细胞的心脏型脂肪酸结合蛋白(heart type fatty acid binding protein,HFABP)表达量明显下降，导致心肌细胞参与代谢的FA摄入大大减少，线粒体FA的β-氧化过程减弱。同时，心肌细胞通过下调过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator activated receptor,PPARα)降低棕榈酸酯的氧化速率，减少心肌的脂肪含量[14]。此外，心肌缺血大量释放的儿茶酚胺使得血液中的中性脂肪分解，产物FA在血液中大大增加[15]。
由于心肌细胞在缺血缺氧条件下的代偿和儿茶酚胺的释放等因素，使得血液中的FA大量蓄积。肝脏是机体发挥脂质代谢调节功能的重要器官。为了减少血液中过多的FA，肝脏通过吞噬细胞加强FA向肝细胞内的转移。超过肝细胞线粒体氧化能力的FA会促进肝脏TG的合成，一方面通过极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)的形式分泌入血，另一方面提升血液中TG含量。当肝脏TG的合成速率快于VLDL的合成速率，肝脏内会大量蓄积TG，形成NAFLD[16]。而血液中TG含量的增加可通过脂质交换导致高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白升高。此时，PPARα的激活减少血浆中富含TG的脂蛋白水解，增加释放FA，促进肝脏对FA的吸收[17]，产生恶性循环。此外，缺血导致的低氧诱导因子(hypoxia-inducible factor,HIF)-2上调可以通过脂肪酸分化相关蛋白(fatty acid differentiation related protein,ADFP)增加脂滴的形成和长链FA的摄取，引起肝细胞TG异常堆积[18]。
脾土不温，病本在阴邪，温通化散方可化解。心阳为君火，在全身阳气中的地位举足轻重，恢复其“温煦”之力，实现心脾并治至关重要。以NAFLD的现代共识病名追溯，发现众医家早在宋元时期就以温性药物治疗NAFLD的比例最高，对NAFLD相关疾病的认知以阳气不足、运化失健为主，取“热气流行”之意，其中又以桂枝的出现频次最高[19]。
近年来众多研究者也通过复方的大量临床研究探究治疗NAFLD的有效方药。从方剂的组成和药物归经来论，均与心阳振奋有关，如苓桂术甘汤中使用的桂枝和炙甘草均入心经，二者同用又名桂枝甘草汤，为张仲景在《伤寒论》中用于振奋心阳的基础方，意在补火生土。温阳化浊方中桂枝和甘草的应用也与苓桂术甘汤振奋心阳有异曲同工之妙[20]。再如以小柴胡汤与桂枝茯苓丸并用治疗NAFLD的案例，桂枝的应用能入阴通心阳，有效改善超声检查结果、减低总胆固醇值[21]。黄芪桂枝五物汤中取桂枝通阳之功，因阳气得温则通。徐嘉兰等[22]证实，大柴胡汤合黄芪桂枝五物汤治疗能够改善NAFLD患者的肝功能。四逆汤方中的附子、干姜以及炙甘草三药均归心经，恰以补火生土。林伟霖等[23]采用归芍四逆汤治疗了28例脂肪肝患者。四逆散合苇茎汤化裁治疗60例脂肪肝的总有效率为90%[24]，认为四逆汤使脾健运，杜绝湿痰瘀浊化生之源，是为治本，苇茎汤使湿痰瘀浊得化得排，是为治标，两方相合，切中NAFLD的病机[25]。此外，也有四逆汤合茵陈蒿汤被应用于NAFLD伴高同型半胱氨酸血症的报道[26]。乌梅丸加味中附子、干姜、桂枝、细辛以及蜀椒的联合大大增加了助阳之力，临床研究表明，乌梅丸加味对脂肪肝的有效治疗率为90%[27]。
本文从“君火不煦脾土”理论就高发的CVD与NAFLD共病发病机制进行了探讨，认为心火温煦之力不足，脾土失温，难化水饮，痰浊中困，痰阻生瘀是其病机。心阳不足，心脏代谢失衡，心肌细胞在缺血缺氧条件下的代偿导致FA氧化减少而葡萄糖氧化下降，冗余的FA进而引发肝脏脂质蓄积，痰瘀中阻，是“君火不煦脾土”的现代科学内涵。“君火不煦脾土”有望从中医理论上全面而深入地认识和解析CVD与NAFLD的共病发病机制，为制定中医药防治和诊疗策略提供指导。
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