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刘洪，甘雪梅，孙建明，张代忠，赵宇，杨中秋，柳凤玲，熊杰，张军
（达州市中心医院，四川 达州 635000，1.肝胆外科，2.肝病科）
急性胆囊炎为临床常见消化道急腹症，其病因主要包括胆囊结石、细菌感染、寄生虫、脂质代谢紊乱等，常以胆绞痛为首发症状。随着物质生活水平提高、饮食结构变化以及人口老龄化程度加重，急性胆囊炎的发病率呈逐年上升趋势，发病率高达15%[1]。胆囊急性炎症时期，由于炎症介质等作用，胆囊动脉管壁发生痉挛及栓塞，导致抗生素难以经胆囊动脉进入组织发挥抗炎作用，因此药物治疗效果比较局限。急性胆囊炎的外科治疗主要包括手术切除和外科引流。手术切除主要包括开腹胆囊切除术、腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）、胆囊次全切除术、腹腔镜胆囊次全切除术（laparoscopic subtotal cholecystectomy，LSC）以及胆囊造瘘术，其中LC 为手术治疗急性胆囊炎的金标准。外科引流主要包括经皮经肝胆囊穿刺引流（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGBD）、经皮经肝胆囊穿刺抽吸、ERCP引导下经乳头胆囊引流和超声内镜引导下胆囊引流等[2]。对于高龄合并严重基础疾病或器官功能障碍的患者，由于神经传导功能减弱对痛觉不敏感，腹部症状体征不典型，病情进展隐匿，易出现胆囊坏疽、穿孔甚至感染性休克，危及生命。急诊手术风险高，应急状态下易诱发机体潜在疾病加重病情，临床治疗决策尤为困难。PTGBD能迅速降低胆囊腔内压力，减轻细胞因子及炎性介质的吸收，缓解临床症状，避免急诊手术风险，为择期LC提供一种过渡治疗。PTGBD因其具有创伤小、操作简单、不良反应发生率低、对全身血流动力学影响较小的特点，因此被推荐作为胆囊引流的首选方法[3]。《东京指南（2018）》（TG18）将急性胆囊炎分为Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级3 个等级[4]。Ⅰ级建议尽早行LC；
Ⅱ级应根据查尔森合并症指数（Charlson’s comorbidity index，CCI）、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级严格评估手术风险，结合患者器官功能受损情况及所处医疗机构的技术水平决定直接行LC或先行PTGBD后择期LC治疗；
Ⅲ级需急诊或早期行胆囊引流术，待全身情况改善、器官功能恢复后延期手术。
近年来，PTGBD序贯LC治疗急性胆囊炎广泛应用于临床，其疗效及安全性得到一致认可[5-6]。但目前对于穿刺置管后择期行LC的手术时机尚无定论。基于此背景，本研究回顾性分析我院行PTGBD后序贯择期LC治疗的急性胆囊炎患者临床资料，研究PTGBD后择期LC的最佳手术时机，从而为临床提供参考。
1.1 一般资料
回顾性分析2016年1 月至2022年2 月达州市中心医院肝胆外科收治的114 例急性胆囊炎患者临床资料。纳入标准：（1）年龄18～90岁；
（2）符合急性胆囊炎诊断标准；
（3）完成PTGBD和LC两阶段的治疗；
（4）ASA分级为Ⅰ～Ⅲ级；
（5）临床病理资料完整。排除标准：（1）PTGBD后无法耐受二期手术及麻醉风险，或不能明显延长患者生存时间；
（2）PTGBD穿刺后出现胆汁性腹膜炎行急诊胆囊切除术；
（3）术后病检提示胆囊恶性肿瘤；
（4）同时联合其他器官切除；
（5）合并萎缩性胆囊炎；
（6）合并肝内、外胆管结石；
（7）合并急性胰腺炎；
（8）大量腹水；
（9）术前口服抗凝药物。PTGBD及LC均由达州市中心医院肝胆外科团队副高级资质医师完成。
1.2 诊断标准
根据LC术中难易程度，将患者分为非困难组（n=62）和困难组（n=52）。术中存在以下至少一种情况即被认定为困难LC[7]：（1）无法完整切除胆囊，仅能行LSC和（或）黏膜毁损术；
（2）坏疽性胆囊炎或胆囊周围脓肿形成；
（3）胆囊颈部周围致密粘连，胆囊三角解剖困难；
（4）LC中转开腹。急性胆囊炎的诊断标准参照《急性胆道系统感染的诊断和治疗指南》（2021版）[8]。
1.3 治疗方法
1.3.1 基础治疗：禁食水，抗感染，解痉镇痛，纠正内环境紊乱，控制血压及血糖等。
1.3.2 PTGBD：采用一步法穿刺。患者取左侧卧位，床旁超声定位，确定合适穿刺路径后皮肤做好标记。常规消毒、铺巾，2%利多卡因局部浸润麻醉，切开穿刺点皮肤，缓慢进针，超声引导下适时调整进针方向，经肝V段至胆囊床中央区域进入胆囊；
退出针芯，外接一次性注射器回抽证实胆汁或脓液后，将导管继续前进2～3 cm，使其在胆囊内盘曲，缝合皮肤，固定导管，常规行胆汁一般细菌培养及药敏鉴定；
术后观察患者腹部体征、胆汁引流量及颜色。
1.3.3 LC：采用常规三孔法。仔细解剖胆囊三角，确认胆囊管、胆总管及肝总管三管关系无误后于胆囊动脉、胆囊管分别施生物夹1枚，并逐一离断。若术中胆囊局部炎症较重，周围组织粘连致密，无法完整切除胆囊，则行LSC和（或）黏膜毁损术。胆囊颈部周围致密粘连致胆囊三角解剖困难、术中损伤肠管或损伤血管导致难以控制的出血，应及时中转开腹。术毕于温氏孔常规留置一次性腹腔引流管1根。
1.4 观察指标
观察指标包括：两组不同难度LC患者临床生化指标，PTGBD-LC不同时间间隔组围手术期指标（困难LC比例、胆囊壁厚度、胆囊颈周围重度粘连率、胆囊坏疽或周围脓肿形成率、LSC和（或）胆囊黏膜毁损率、中转开腹率、术中出血、手术时间、术后住院时间及术后并发症发生率），以及手术难度最低时PTGBD-LC间隔时间。
1.5 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验，若理论频数＜5或至少1个理论频数＜1时，则采用Fisher确切概率法。等级资料采用成组设计两独立样本秩和检验。通过ROC曲线得出最佳截断值，采用拟合曲线预测手术难度最低的间隔时间。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者一般资料
本研究共纳入114 例急性胆囊炎患者，均完成PTGBD及LC二阶段治疗。其中男40 例，女74 例；
年龄24～88岁。基础疾病中，合并高血压44例，糖尿病34例，慢性阻塞性肺疾病（COPD）19例，冠心病21例，上腹部手术史23例。按照TG18分级，Ⅰ级14例，Ⅱ级88例，Ⅲ级12例。根据ASA分级，Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级分别为15 例、64 例和35 例；
102 例合并胆囊结石。
从患者有症状发作到PTGBD间隔时间为32～110 h。PTGBD-LC间隔时间为4～108 d。术中胆囊颈周围重度粘连55例，胆囊坏疽或周围脓肿形成21例，行LSC和（或）胆囊黏膜毁损术18例，中转开腹5例。
2.2 不同难度LC患者临床指标比较
非困难组和困难组在年龄、性别、体质量指数（BMI）、视觉模拟评分（VAS）、体温、症状始发到PTGBD时间、TG18分级、ASA分级、基础疾病（高血压、糖尿病、COPD及冠心病）情况、合并胆囊结石、Murphy征阳性、胆囊壁厚度、白细胞（WBC）、C反应蛋白（CRP）、血红蛋白（Hb）、总胆红素（TBIL）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、凝血酶原时间（PT）方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。两组在CCI、PTGBD-LC间隔时间、上腹部手术史、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ谷氨酰转肽酶（γ-GT）及LC手术时间比较，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。
表1 两组患者基线资料比较
2.3 不同时间间隔组围手术期指标比较
使用PTGBD-LC间隔时间预测LC手术难度，绘制ROC曲线，得出截断值为53.5 d，曲线下面积AUC为0.778（见图1）。以53.5 d为节点，将114 例患者分为短间隔组（t＜53.5 d，n=58）和长间隔组（t≥53.5 d，n=56）。长间隔组中，困难LC比例、胆囊壁厚度、胆囊颈周围重度粘连率、胆囊坏疽或周围脓肿形成率、LSC和（或）胆囊黏膜毁损术率、术中出血、手术时间及术后住院时间均低于短间隔组，差异均具有统计学意义（均P＜0.05）。但两组间中转开腹率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 短、长间隔组患者围手术期指标比较
2.4 拟合曲线分析
将PTGBD-LC间隔时间等间隔分组作为横坐标（d），每个间隔时间段内困难LC比例为纵坐标绘制曲线，从拟合曲线分析显示，PTGBD-LC间隔时间在20.7 d时困难LC患者比例最高，随后逐渐降低，当PTGBD-LC间隔时间为84.7 d时困难LC患者比例最低，此后困难LC比例再次升高。见图2。
图2 PTGBD-LC手术时间间隔与困难LC比例拟合曲线（拟合指数为0.99）
2.5 术后并发症情况
所有患者均获得随访，围手术期非计划再次手术2例，1例为腹腔出血，1例为胆管损伤，均在短间隔组，无死亡病例。围手术期出现并发症17例，其中长间隔组4例，上消化道出血、胆瘘、麻痹性肠梗阻、切口感染各1 例；
短间隔组13 例，共发生17 例次，其中上消化道出血1 例，腹腔出血2 例，胆瘘7例，胆管损伤1例，肠道损伤1例，麻痹性肠梗阻2例，脑梗塞1例，切口感染2例。两组术后总体并发症发生率差异具有统计学意义（χ2=9.316，P=0.002）。见表3。
表3 两组术后总体并发症发生情况比较[例次（%）]
自1980年Radder[9]首次将PTGBD应用于急性化脓性胆囊炎治疗以来，PTGBD已逐步应用于中、重度急性胆囊炎患者的治疗，其临床有效性及安全性得到广泛认可[10-12]。对于一般状况差、高龄、合并严重基础疾病、全身炎症反应重不能耐受手术的急性胆囊炎患者，TG18指南明确建议早期或紧急行胆囊引流[4]。PTGBD为胆囊引流的首选方法，它能及早将感染性胆汁引流至体外，减轻毒素吸收及机体应激反应，缓解症状，为择期手术身体机能恢复争取足够时间；
但PTGBD仅暂时缓解患者症状，并不能根除胆囊结石，择期LC仍然是最终选择。近年来，PTGBD序贯LC治疗无法一期手术的急性胆囊炎备受关注，其疗效及安全性得到多项研究的证实[13-15]。但目前PTGBD术后行LC的最佳手术时机尚无统一标准。
本研究结果显示，PTGBD序贯择期LC间隔时间与手术难度密切相关，结合患者穿刺后窦道形成时间、手术难度及患者生活质量考虑，PTGBD-LC最佳间隔时间为53.5～84.7 d。Inoue等[7]通过ROC曲线得出重度急性胆囊炎患者PTGBD-LC最佳间隔时间的临界值为9 d，高于该时间点的困难胆囊比例及术后并发症发生率明显降低，表明间隔时间至少9d行手术才更为安全。Sakamoto等[16]基于死亡率、麻醉时间、输血率及术后住院时间四项指标，利用限制性立方样条曲线分析来自一项日本数据库急性胆囊炎患者临床资料，分析得出PTGBD-LC间隔时间为7～26 d。基于炎性胆汁引流时间和窦道形成时间考虑，杨明等[17]认为PTGBD后至少间隔3周手术才更安全，说明窦道形成时间本身也是考虑择期LC手术时机的因素之一。张正伟等[18]通过Meta分析得出，相比2周～1个月组和2～4个月组，PTGBD后1～2个月内行LC具有较好的疗效及安全性。宋黎明等[19]根据PTGBD后行LC的三个间隔时间段（3～4周、5～8周、＞8周）回顾性分析218例急性胆囊炎患者临床资料，结果表明5～8周间隔组患者手术时间、术后住院时间、术后并发症比例及两次住院费用均优于其他两组。间隔时间太短，胆囊Calot三角炎性水肿明显，与周围胆总管、十二指肠、大网膜界限模糊不清，易导致胆道、肠道等副损伤；
间隔时间太长，引流管对胆囊黏膜的刺激以及结石的持续存在会诱发慢性炎症，与周围组织形成坚韧致密粘连，同时胆囊发生萎缩，亦会明显增加二期手术难度。本研究中，合并上腹部手术史的患者择期手术难度相对较大，考虑上腹部手术史大多为胃大部切除术、与毗邻器官胆囊之间形成纤维粘连有关。PTGBD前胆囊壁厚度在非困难组和困难组间无统计学差异，提示择期LC手术难度与PTGBD前胆囊壁厚度关系不大，这与Matsumoto等[20]提出胆囊壁厚度可预测PTGBD后择期LC手术难度的结果有所出入；
但该研究中仅纳入12 例困难LC作为对照，且PTGBD-LC间隔时间也会影响手术难度。Kokoroskos等[21]前瞻性研究1 089 例LC患者的临床资料，发现术前胆囊壁厚度可作为预测LC手术难易程度的客观指标。因此，LC术前胆囊壁厚度或许更能真实反映胆囊炎症程度，而PTGBD前胆囊壁厚度与择期手术难度间的关系需纳入更多数据做进一步验证。CCI在困难组中评分明显高于非困难组，考虑到本研究纳入病例年龄较大，合并基础疾病较多，病情更加复杂，CCI与手术难度之间的关系有待进一步研究。炎性指标WBC及CRP在两组间无统计学差异，但NLR及PLR在两组间均存在统计学差异（P＜0.05）。考虑WBC及CRP更能反映短期体内炎症变化情况，经PTGBD穿刺引流，急性期炎症迅速得以控制，随着后期免疫机能的恢复，故在两组间无明显差异。而NLR及PLR能反映体内炎症活动及免疫状态间动态关系，其值愈高提示体内炎症愈重或免疫状态愈差，刺激机体动员炎性介质、细胞因子等聚集，对胆囊产生持续炎症，促使纤维组织增生导致纤维瘢痕形成，手术难度明显增加。对于NLR及PLR是否能作为辅助指标预测二期手术的难度，将在下一步前瞻性研究中进一步探索。ALT及γ-GT在困难组明显高于非困难组，说明这两项指标一定程度上能预测二期手术的难度，但TBIL和AST两组之间无统计学差异（P＞0.05）。本研究发现PTGBD-LC间隔时间与手术难度密切相关，非困难组PTGBD-LC间隔时间更长，说明间隔时间愈长，手术难度愈低。
本研究根据PTGBD-LC间隔时间预测手术难度绘制ROC曲线，得出截断值为53.5 d；
以此为界分成短、长间隔两组，比较两组患者围手术期指标，结果显示长间隔组LC困难率、胆囊壁厚度、胆囊颈周围重度粘连率、胆囊坏疽或周围脓肿形成率、LSC和（或）胆囊黏膜毁损率、术中出血、手术时间、术后住院时间及术后并发症发生率明显降低（均P＜0.05）。两组间中转开腹率差异无统计学意义，其原因考虑：一是与设备、器械的更新及LC技术的提高有关；
二是术中发现难以完整切除的困难胆囊，果断应用LSC，避免中转开腹。Ie等[22]研究表明，LSC是一种安全可行的中重度急性胆囊炎治疗手段，可降低中转开腹率。急性胆囊炎本身需经历炎性渗出局部粘连、炎症吸收水肿带形成、周围组织增生机化、纤维瘢痕形成等病理过程，如不把握好手术时机，盲目手术，势必会增加胆道并发症的风险。结合拟合曲线分析，当PTGBD-LC间隔时间在20.7 d时困难LC患者比例最高，这与急性胆囊炎自身的病理特点有一定差异，可能是因为本研究纳入人群年龄偏大，老年人机体功能减退对炎症反应不敏感，炎症持续时间长，且随着引流管置入对胆囊黏膜的刺激，异物反应逐渐加重，甚至部分患者置管后继发导管相关细菌感染，使得炎症最重的时间点发生后移。当PTGBD-LC间隔时间为84.7 d时手术难度降至最低，超过此点后手术难度会再次升高，考虑后期胆囊萎缩、大网膜包裹以及纤维瘢痕形成导致手术难度增加；
患者长时间带管会增加穿刺点感染以及引流管阻塞导致逆行性感染的风险。据报道PTGBD引流管相关并发症中发生移位为22.6%，引流管脱落再次置管率为2.9%[23]，留置时间越久，亦将增加引流管护理负担，降低生活质量，并不能让患者获益。本研究认为，53.5～84.7 d恰为胆囊局部炎症基本消退，周围未形成致密坚韧的纤维瘢痕，多在胆囊周围仅形成一条轻度粘连水肿带，易于组织分离，此时手术风险最低。这与殷鑫等[24]得出PTGD-LC的最佳间隔时间为40.5～61.7 d有一定的差异，可能与本研究纳入患者年龄偏大，医师为考虑二期手术安全，建议留管时间偏长，使得PTGBD-LC间隔时间稍长；
但此结果与现行指南建议PTGBD-LC间隔2～3个月行LC[8]相吻合。如何将时间跨度进一步缩小，对困难LC做出更精确的预判，将来的研究拟纳入更多不同年龄层次人群进一步研究。
本研究显示，短间隔组并发症发生率高于长间隔组，存在统计学差异（χ2=5.236，P=0.022）。其中短间隔组胆道并发症7 例，考虑与手术时机不当有关，胆囊处于亚急性期，胆囊与周围组织水肿严重，创面渗血明显，管道间关系辨别不清，误伤肝总管或胆总管；
长间隔组胆道并发症1例，主要由于患者PTGBD-LC间隔时间太长，胆囊周围形成难以分离的纤维瘢痕，增加了胆囊三角解剖难度。
综上所述，PTGBD-LC间隔时间与择期LC手术难度紧密相关，结合手术难度及患者生活质量考虑，PTGBD后择期行LC的最佳手术时机为53.5～84.7 d。但考虑到患者间存在个体化差异，应根据患者全身状况、胆囊局部炎症情况、手术耐受性等因素综合决定手术时机，使患者最大程度获益。
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