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罗蓉 ，王宇 ，2，缪阿风 ，吴效科
多囊卵巢综合征（PCOS）是最常见的妇科内分泌疾病，发病率为8%～13%，有高度不同的临床和生化特征，通常表现为月经失调、高雄激素血症、不孕症，并伴随胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、代谢综合征（metabolism syndrome，MS）和高血脂等代谢紊乱［1-2］。IR在PCOS的发病机制中起着重要的作用，研究普遍认为IR在PCOS和MS中起着重要的介导作用，还可增加2型糖尿病、心脑血管疾病的长期风险［3］。
无论PCOS患者是否肥胖，IR均有较高的发生率。而目前研究多针对肥胖型PCOS，对于正常体质指数（body mass index，BMI）患者发生 IR 影响因素的研究尚少。故本研究基于“针刺联合克罗米芬对多囊卵巢综合征不孕症妇女活产的影响（PCOSAct）”临床试验数据，全面分析正常BMI的PCOS患者IR的影响因素，以指导临床管理。
1.1 研究对象 本研究是基于PCOSAct临床试验的二次分析，该研究是一项在中国开展的多中心、大样本随机对照试验，研究周期为2011—2015年，分中心包括全国27家医院，共纳入1 000例有生育需求的PCOS不孕受试者［4］，临床试验编号为NCT01573858，该研究通过所有医院伦理委员会的伦理审核。本研究根据纳入与排除标准，共纳入453例BMI正常的受试者为研究对象。
1.2 纳入与排除标准（以PCOSAct的标准为基础）纳入标准：（1）年龄20～40岁；
（2）BMI正常（18.5 kg/m2＜BMI＜24.0 kg/m2）［5］；
（3）自愿往返医院接受周期针刺疗法；
（4）自愿签署知情同意书。排除标准：（1）体瘦型（BMI≤18.5 kg/m2）和肥胖型（BMI≥24.0 kg/m2）；
（2）夫妻双方伴有其他导致不孕症的病因；
（3）伴有其他内分泌障碍性疾病；
（4）最近3个月内使用激素或其他药物（包括中药方剂和中成药）；
（5）近6周内有妊娠史、流产或生产史、哺乳史。
1.3 诊断标准（以PCOSAct的标准为基础） PCOS诊断参考2003年鹿特丹诊断标准［6］，包括：（1）月经稀发/闭经（月经周期＞35 d，或过去1年内月经来潮次数＜8次，或两次月经间隔时间＞90 d）；
（2）卵巢多囊样改变：阴式超声结果提示直径≤9 mm的窦卵泡数目＞12个和/或任意一侧卵巢体积＞10 ml；
（3）临床高雄表现（Ferriman-Gallwey多毛评分≥5分）和/或高雄激素血症。必须符合第（1）条，其余至少满足1条。
1.4 分组标准 以PCOS患者是否发生IR，分为IR（-）组和IR（+）组。IR的判断标准：稳态模型胰岛素抵抗 指 数（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）≥ 2.69［7］。
1.5 研究指标
1.5.1 人口学特征 包括年龄、BMI〔BMI=体质量（kg）/身高（m）2〕、腰围（WC）、腰臀比（waist-hip ratio，WHR）（WHR=WC/臀围）、收缩压、舒张压。受试者测量体质量时穿最轻便的衣服，不穿鞋。腰围测脐1周，臀围测臀部最大径线。受试者取坐位，衣袖宽松，测右臂血压，血压升高者（≥160/100 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa）需要在短暂休息后进行重复测量。
1.5.2 生化指标 受试者于月经周期第3～5天晨起采集空腹静脉血，闭经者经B超检测无卵泡发育时，可在入组当天或次日采集，其中血清用促凝管采集5 ml，以 3 000 r/min 离心 10 min，取上清液冻存于 -80 ℃冰箱；
全血用抗凝管采集3 ml，并冻存于-80 ℃冰箱。检测以下指标：（1）性激素水平：抗缪勒管激素（antim ü llerian hormone，AMH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、总睾酮（total testosterone，TT）、游离睾酮（free testosterone，FT）、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG），并计算游离睾酮指数（free androgen index，FAI），FAI=TT/SHBG×100。（2） 糖代谢指标：空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、空腹胰岛素（fasting insulin，FINS），并计算HOMAIR，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。（3）脂代谢指标：总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、载脂蛋白 A1（Apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）。（4）肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase，AST）、 总 胆 红 素（total bilirubin，TBiL）、直接胆红素（direct bilirubin，DBiL）、总胆汁酸、肌酐、尿素、血β2微球蛋白。（5）电解质：钙、磷、镁、钠、钾、氯。
1.6 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，符合正态分布或近似正态分布的计量资料以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；
不符合正态分布的计量资料以M（QR）表示，两组间比较采用非参数秩和检验。相关性分析采用Pearson相关或Spearman秩相关分析。采用多因素Logistic逐步回归法分析正常BMI的PCOS患者发生IR的危险因素和保护因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 IR（+）组和IR（-）组人口学特征和生化指标比较 根据HOMA-IR值，IR（-）组339例，IR（+）组114例。IR（+）组BMI、WC、WHR、收缩压、FAI、FPG、FINS、TC、TG、LDL-C、ApoB高于IR（-）组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；
IR（+）组AMH、SHBG、TBiL、DBiL、肌酐、血β2微球蛋白、钙、磷、镁、钠、氯低于IR（-）组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。两组患者年龄、舒张压、FSH、LH、TT、FT、HDL-C、AOPA1、AST、ALT、总胆汁酸、尿素、钾比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
2.2 相关性分析 在正常BMI的PCOS患者中，TG、WC、BMI、ApoB、TC、FAI、WHR、收缩压、LDL-C与HOMA-IR呈正相关〔r（rs）=0.402、0.282、0.257、0.202、0.187、0.175、0.168、0.149、0.125，P＜0.05〕。DBiL、TBiL、SHBG、磷、氯、钠、肌酐、AMH、镁、FT、钙、血β2微球蛋白与HOMA-IR呈负相关〔r（rs）=-0.241、-0.234、-0.223、-0.172、-0.159、-0.152、-0.151、-0.148、-0.146、-0.130、-0.127、-0.111，P＜0.05〕。其余指标与HOMA-IR无相关性（P＞0.05）。
2.3 多因素Logistic回归分析 以是否发生IR（赋值：是=1，否=0）为因变量，以表1中P＜0.05的变量为自变量（赋值均为实测值）纳入多因素Logistic回归分析，并应用逐步向前法。结果显示，BMI、WC、FAI、TG、AMH、TBiL和磷是正常BMI的PCOS患者发生IR的独立影响因素（P＜0.05），见表2。
表1 两组人口学特征及生化指标的差异Table 1 Differences in anthropometric and biochemical indicators between two groups
表2 正常BMI的PCOS患者发生IR的影响因素的多因素Logistic回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors affecting insulin resistance in polycystic ovary syndrome patients with normal body mass index
IR在PCOS的发病机制中起着重要的作用，并与多种代谢紊乱有关，如肥胖、糖尿病、高血压和非酒精性脂肪肝等。本研究结果显示，正常BMI的PCOS患者IR发病率为25.16%，并与内分泌及代谢密切相关。而另一项研究显示IR的发病率为24.63%［8］，推测国内约1/4的正常BMI患者伴随IR，而这部分患者的IR却常因BMI正常而易于被忽视。
3.1 IR与人口学特征 本研究结果显示，IR患者的肥胖尤以腹形肥胖为主。既往研究表明，由WHR决定的中心性肥胖通常被认为是独立于BMI的危险因素［9-10］。而本研究结果显示，WC是独立于BMI的危险因素，且两组收缩压存在差异。WC和血压均是MS的重要评估成分，且在国际糖尿病协会标准中［11］，将WC≥80 cm作为亚洲女性MS的必备指标，本研究中IR患者的WC平均值超过80 cm。
3.2 IR与性激素 AMH与HOMA-IR呈负相关，OU等［12］研究也得出类似的结论，且AMH≤7.81 μg/L可作为PCOS患者IR的有效预测因子。还有研究发现AMH与HOMA-IR呈负相关，但并没有统计学意义［13-14］。这种负相关可能由于高胰岛素血症一方面改变了卵巢内AMH信号通路，抑制了颗粒细胞的活性［15］，另一方面损害卵巢的血管而减少血流，并使卵巢功能减退，卵泡数量减少，导致AMH水平降低［16］。已知PCOS患者的AMH水平普遍高于健康女性，但较低的AMH却与代谢紊乱密切相关。同时，本研究IR患者雄激素相关指标中仅FAI上升，且为IR的独立影响因素。而FAI的计算包括SHBG值，故通常与人口学特征和代谢谱的相关性优于TT和FT［17］。
3.3 IR与糖脂代谢 IR阳性患者存在明显的糖脂代谢紊乱，血脂中TG与HOMA-IR的相关性明显强于肥胖指标BMI和WC，而在另一项研究中，LDL-C与HOMA-IR呈最强的相关性（r=0.478）［18］。TG的升高不但提升代谢综合征发生率，还与心血管疾病的发生发展密切相关。骨骼肌中TG的升高，可干扰肌肉葡萄糖代谢来降低胰岛素敏感性［19］，而在肝脏中的升高极易造成非酒精性脂肪肝的发生发展，而这也是属于代谢紊乱的表现［20］。ApoB虽不属于高脂血症的评价指标，但其负责将胆固醇运输到外周细胞，是致动脉粥样硬化脂蛋白的重要因子［21］。HDL-C和ApoA1作为动脉粥样硬化的保护因子，但本研究并没发现其对正常BMI的PCOS患者发生IR的保护作用。
3.4 IR与肝肾功能 本研究两组患者转氨酶水平比较无差异，但IR患者TBiL、DBiL低于非IR者，且均与HOMA-IR呈负相关。虽目前针对PCOS患者TBiL与IR的有关研究较少，但这种相关性和国内外多数研究结论一致［22-24］。既往研究表明，TBiL具有明显的抗氧化性和抗炎特性，可抑制LDL-C和其他脂质的氧化，清除氧自由基，改善氧化应激［25］，还可通过改善向心性肥胖和脂肪组织炎症来预防IR［26］。本研究还发现肌酐与HOMA-IR呈负相关，肌酐是由肌肉组织产生，与肌肉量呈正相关，IR患者通常伴随较多的脂肪组织，可能导致其分泌量减少，但肌酐因肾功能的差异而有较大的变化，故对IR的反应似乎不太敏感，且另一项研究并未发现这种相关性［27］。
3.5 IR与电解质 本研究结果显示，除钾以外，其余均与HOMA-IR呈负相关，尤其是磷。低磷血症与其他代谢紊乱的相关性也在既往研究中得到证实，如MS［28］、糖尿病［29］、高血压［30］。仅发现一项有关PCOS患者的研究，并得出一致的结论［31］。钠和氯可以反映体内的盐分水平，众所周知，高盐是心血管疾病的重要影响因素，甚至有盐敏感性高血压一说。故临床一般建议PCOS患者饮食少油少盐，但本研究发现IR患者有较高的血压，却有更低的氯和钠水平，似乎与预期相反，这也许正是年轻PCOS且BMI正常者的特征。有研究认为低钠会降低身体的水分含量，而这需要增加肾上腺素、肾素和血管紧张素的水平来补偿，这会抑制胰岛素，增加IR［32-33］。但一项动物研究认为，低钠饮食会调节脂肪细胞中的胰岛素受体葡萄糖转运体4型（GLUT4）的表达而降低IR［34］。虽目前尚存在争议，但临床上的低盐饮食的观点似乎应该适当的调整。有较多研究支持钙、镁与IR呈负相关，镁作为其他参与能量代谢酶的辅助因子，同时也是镁-三磷腺苷复合物的一部分，故可直接影响葡萄糖代谢［35-36］。故根据电解质的改变，对饮食的适度调整有望改善IR。
本研究局限性：首先，本研究未纳入正常排卵型患者，故尚未体现该类型患者的IR情况；
其次，IR的评估没有采取正常血糖高胰岛素钳夹技术，这项昂贵且有创的技术在大型临床试验中是很难实现的；
最后，不明确患者入组前是否进行过积极的节食运动而控制了体质量，这种情况对IR、糖脂代谢和电解质的动态影响及长期效果也值得继续探讨。
综上所述，正常BMI的PCOS患者IR发生率为25.16%，且BMI、WC、FAI、TG水平升高及 AMH、TBiL、磷水平降低是正常BMI的PCOS患者发生IR的危险因素。故对于BMI正常的患者依然要关注胰岛素状况并评估个体影响因素，以优化治疗方式并减少远期并发症。
作者贡献：罗蓉和王宇根据研究数据进行文章的构思与设计，撰写论文；
罗蓉、缪阿风共同查阅有关文献，并进行统计分析数据核对和结果的讨论；
王宇根据结果对论文的撰写提出思路，并进行初步修改；
吴效科负责文章的质量控制及审校。
本文无利益冲突。
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