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唐婉晴 高榆秀 张明珠 王欣娅 王荣玲 赵诚
(青岛大学附属医院腹部超声科，山东 青岛 266003)
甲状腺癌是最常见的内分泌肿瘤，其中甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是最常见的病理类型，约占甲状腺癌的80%～85%[1-4]。PTC常呈现出惰性行为，临床进展缓慢，预后较好。PTC病理亚型众多，主要包括经典亚型(CV)、滤泡亚型、高细胞亚型(TCV)、柱状细胞亚型、弥漫硬化亚型等[5]，其中CV PTC发病率最高，约占55%～66%[6]，而TCV PTC是最常见的侵袭性亚型，约占4%～17%[7-8]。TCV侵袭性强，局部复发及转移率高，预后差，早期诊断和及时治疗对改善患者预后尤为重要。本研究通过分析TCV PTC的超声与临床特征，探讨其危险因素，为患者后续临床治疗提供辅助诊断依据。
1.1 资料来源
回顾性分析我院2018年6月—2020年12月经病理检查证实为TCV或CV PTC的病例。患者纳入标准：①甲状腺结节显示清晰完整；
②声像图资料完整；
③组织病理学检查明确诊断为甲状腺乳头状癌CV或TCV。排除标准：①甲状腺结节显示不清；
②同时合并有其他甲状腺恶性肿瘤；
③有甲状腺手术或头颈部放疗史；
④临床与超声资料不完整。
1.2 观察指标
收集患者年龄、性别、BRAF基因突变情况等临床资料。同时由2位具有5年以上工作经验的超声医师对所有患者的超声图像(采用了GE LOGIQ和Phillip超声诊断仪进行超声检查)进行分析，并详细记录甲状腺结节的大小、形态、边界、纵横比、内部回声、钙化、甲状腺被膜侵犯及颈部淋巴结肿大情况等[9]。Adler血流分级判断参见相关标准[10]。参考TI-RADS分类标准[11]对甲状腺结节进行分类。由2位具有5年以上工作经验的病理医师对所有患者的病理切片重新阅读，观察并记录甲状腺被膜侵犯、血管侵犯、多灶性及颈部淋巴结转移情况。当2名医师意见不一致时，请示上级医师并经讨论后决定。
1.3 统计学方法
2.1 两名医师鉴别甲状腺结节的一致性检验结果
2名医师根据TI-RADS分类标准鉴别甲状腺结节，Kappa值为0.85，P<0.05，一致性较好。
2.2 两组患者的超声及临床特征比较
本研究共纳入433例患者，其中CV PTC患者362例，TCV PTC患者71例。两组患者年龄及结节最大径、结节内部结构、结节内部成分、结节边界、结节内部血流、超声示甲状腺被膜侵犯、超声示颈部淋巴结肿大、病理示甲状腺被膜侵犯、病理示血管侵犯、病理示淋巴结转移的构成比比较差异具有显著性(t/χ2=-3.636～52.597，P<0.05)；
两组患者其他指标构成比差异无显著性(P>0.05)。见表1。
表1 两组患者的超声及临床特征比较
2.3 TCV PTC的多因素Logistic回归分析
利用ROC曲线得出年龄与结节最大径的临界值分别为53.5岁和1.75 cm。将年龄、结节最大径、结节内部结构、结节内部成分、结节边界、结节内血流、超声示甲状腺被膜侵犯、超声示颈部淋巴结肿大纳入多因素二元Logistic回归分析，结果显示结节最大径≥1.75 cm、超声示甲状腺被膜侵犯均为高细胞亚型甲状腺乳头状癌患者的独立危险因素(OR=3.240，95%CI=1.857～5.650，P<0.001；
OR=2.572，95%CI=1.370～4.827,P<0.005)。见表2。
表2 TCV PTC的多因素Logistic回归分析
根据回归系数得出回归方程Logit(P)=1.175×结节最大径≥1.75 cm+0.945×超声示甲状腺被膜侵犯+0.472,当Logit(P)大于0.5时说明其为TCV PTC的可能性大。以此得到的预测概率通过绘制ROC曲线计算各项危险因素的AUC，结节最大径≥1.75 cm的AUC为0.651，超声示甲状腺被膜侵犯的AUC为0.594，上述危险因素联合预测模型的AUC为0.751，灵敏度为69.0%，特异度为71.3%，约登指数为0.403。见表3。
表3 各危险因素ROC曲线结果分析
PTC病理亚型众多，主要包括CV、滤泡亚型、TCV、弥漫硬化亚型等，其中TCV PTC是最常见的侵袭性亚型[1]，发病率为4%～17%[1,8]。1976年，HAWK等[12]首次提出TCV PTC的定义，高细胞是指细胞高度是宽度的2倍以上，具有PTC的经典细胞核特征，同时具有丰富的嗜酸性胞浆。PTC中含不同比例的高细胞成分，关于诊断TCV PTC的高细胞标准至今还存在争议。2004年WHO内分泌肿瘤分类将高细胞比例>50%作为TCV PTC的诊断标准，而2017年对其进行了修订，认为高细胞比例>30%就可诊断为TCV PTC[13]。有研究称高细胞比例与甲状腺被膜侵犯、淋巴结转移、复发等生物学行为密切相关，因此建议病理科医生提高对TCV PTC的警惕，当高细胞比例>10%时需引起关注，>30%时应写入病理诊断报告中。
既往研究结果显示，TCV PTC多见于老年患者，肿瘤体积较大。本研究中，利用ROC曲线得出结节最大径的截断值为1.75 cm，年龄的截断值为53.5岁，与CV PTC患者相比，TCV PTC患者年龄较大，结节最大径较大，这一结论与之前的研究结果基本一致[1,14-15]。
超声是诊断甲状腺结节的首选检查方法，TCV PTC主要表现为不均质实性低回声结节，形状不规则，边界模糊；
常合并钙化，血供较丰富，易出现甲状腺被膜侵犯与颈部淋巴结肿大。其与CV PTC的声像图特征有相同点也有不同点。在本研究中，TCV组甲状腺被膜侵犯与颈部淋巴结肿大构成比高于CV组，与胡景等[6]报道的高甲状腺外浸润与淋巴结转移结果相似。CHOI等[8]对10例TCV PTC患者的声像图资料进行分析显示，几乎所有的患者可见微钙化、甲状腺外浸润与颈部淋巴结肿大。本研究中微钙化、甲状腺被膜侵犯与颈部淋巴结肿大的构成比分别为53.5%、33.8%与47.9%，低于CHOI等[8]的研究结果，可能与样本量较小、病例选择偏倚有关。虽然在颈部淋巴结转移构成比方面，TCV组高于CV组，但在颈部转移性淋巴结位置方面，经过进一步分析，两组患者并未发现明显差异。刘鑫等[16]研究发现，甲状腺恶性肿瘤的血供丰富程度与结节直径呈正相关，即结节直径越大，血供越丰富，越能够加剧肿瘤的增殖。本研究TCV组共有57.7%的患者结节最大径≥1.75 cm，32.4%的患者结节内部血供丰富，比例均高于CV组。但部分学者认为结节内血流情况对病灶的诊断价值有限，并不能作为甲状腺良恶性肿瘤的鉴别标准，尚需要结合其他征象共同判断。
在组织病理学方面，本研究结果示，TCV PTC患者甲状腺被膜侵犯、血管侵犯、淋巴结转移构成比高于CV PTC患者，与LONGHEU等[17]研究结果一致，这表明TCV PTC较CV PTC侵袭性更强。TCV PTC的高侵袭性与肿瘤表达的某些因素相关。CHOI等[8]研究结果显示，Muc1和Ⅳ型胶原酶在肿瘤相关分子通路的激活中能起到一定作用，与CV PTC相比，TCV PTC患者Muc1和Ⅳ型胶原酶表达率高；
另有研究显示，c-Met表达与TCV PTC的高侵袭性生物学行为相关，c-Met 属于酪氨酸激酶受体，与血管生成及肿瘤的形成、增殖、转移有关[18-19]。在本研究中，甲状腺被膜侵犯与颈部淋巴结转移的构成比分别为73.2%和66.2%，均高于LONGHEU等[17]研究结果，可能与样本量差异有关。本研究显示血管侵犯的构成比为16.9%，与LONGHEU等[17]研究结果相似。此外，部分学者认为BRAF(+)者较BRAF(-)者甲状腺被膜侵犯与颈部淋巴结转移构成比更高[17,20]，BRAF基因突变已成为肿瘤侵袭性生物学行为的标志物。本研究显示，TCV PTC的BRAF基因突变构成比高达94.3%，CV PTC为85.9%，但二者之间未见明显差异，与先前研究报道的TCV PTC的BRAF基因突变构成比高于CV PTC不符[21]，我们认为一方面可能是与部分患者未行BRAF基因检测有关，另一方面可能是由于样本量较小所致。
本文Logistic回归分析结果显示，肿瘤直径≥1.75 cm、超声示甲状腺被膜侵犯是TCV PTC的危险因素，将各危险因素列入方程所建立的Logistic回归模型AUC为0.751，明显优于独立使用各因素诊断结果。
有研究称TCV PTC与CV PTC相比术后局部复发及转移率更高[15]，但本研究尚未发现两者之间的差异，一方面可能是由于样本量较小、随访时间相对较短；
另一方面，某些转移淋巴结相对较小，超声检查存在漏诊的可能性，在一定程度上降低了术后复发与转移的检出率。
本研究的局限性：①回顾性研究的样本量较小，可能存在一定的选择偏倚；
②在回顾性研究中，由于资料为静态图像，对于超声图像及病理切片的判读，可能会存在一定偏差；
③随访时间较短，部分患者可能还尚未发生局部复发及转移现象；
④本研究尚未引入弹性成像与超声造影等技术鉴别两者。
总之，TCV PTC侵袭性强，预后差，故早期发现、早期诊断对患者临床手术方式的选择及预后有较大的意义。超声作为甲状腺疾病的首选检查手段，将发挥重要的辅助诊断价值。当发现甲状腺结节最大径≥1.75 cm且超声示甲状腺被膜侵犯时要高度警惕TCV PTC的可能性。
利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。
ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.
伦理批准和知情同意：本研究涉及的所有试验均已通过青岛大学附属医院医学伦理委员会的审核批准(文件号QYFYWZLL27026)。所有试验过程均遵照《人体医学研究的伦理准则》的条例进行。受试对象或其亲属已经签署知情同意书。
EthicsApprovalandPatientConsent：All experimental protocols in this study were reviewed and approved by The Medical Ethics Commitee of The Affiliated Hospital of Qingdao University(Approval Letter No.QYFYWZLL27026), and all experimental protocols were carried out by following the guidelines of Code of Ethics for Human Medical Research.Consent letters have been signed by the research participants or their relatives.
作者贡献：赵诚、唐婉晴、高榆秀参与了研究设计；
唐婉晴、张明珠、王欣娅、王荣玲参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。
Contributions：The study was designed byZHAOCheng,TANGWanqing, andGAOYuxiu.The manuscript was drafted and revised byTANGWanqing,ZHANGMingzhu,WANGXinya, andWANGRongling.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.
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