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周世功 刘志忠 金国珍 刘玄德 单守杰
心外膜脂肪组织（epicardial adipose tissue，EAT）由胚胎期的棕色组织分化而来，包裹着心脏。心包旁脂肪组织的血液供应来自乳内动脉的分支，然而EAT的血液供应来自冠状动脉［1］。研究发现EAT能够分泌多种炎症因子和细胞因子，包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子和脂联素等［2-3］，这些炎症因子和细胞因子参与心脏细胞的代谢、调节冠状动脉平滑肌细胞增殖和迁移、影响炎症细胞的功能，进而影响动脉粥样硬化的进程，从而导致冠心病的发生和发展。既往研究显示高心外膜脂肪组织体积（epicardial adipose tissue volume，EATV）与冠心病患者罪犯病变处易损斑块成分有关，而易损斑块与冠状动脉事件相关［4-6］，相反非罪犯病变与冠心病患者的未来心血管事件有关［7］。因此，评估斑块负荷和成分可能有助于预测未来的心血管事件。彩色编码血管内超声（color-coded intravascular ultrasound，iMAP-IVUS）是一种新型的血管内超声后处理技术，能够在体分析斑块组成成分，识别不同类型的斑块［8-10］。基于此，本研究应用iMAP-IVUS探讨EATV与稳定性冠心病（stable coronary artery disease，SCAD）患者冠状动脉粥样硬化斑块负荷和成分之间的关系。
1. 1 研究对象
本研究是单中心观察性研究，纳入2016年5月至2018年10月在南京市第一医院心内科门诊行冠状动脉CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）显示阳性，计划行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的SCAD患者80例。纳入标准：（1）冠状动脉病变；
（2）SCAD（定义为心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内无显著变化）；
（3）血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）图像清晰。排除标准（具有以下任何一项）：（1）PCI或冠状动脉旁路移植术史；
（2）慢性肾病（血清肌酐＞132 mmol/L）；
（3）慢性完全闭塞病变；
（4）严重冠状动脉钙化（Agatston积分＞400分）。4例患者因 IVUS图像质量不佳而被剔除。最终，共有76例患者168处冠状动脉病变纳入本研究。
76例患者的EATV均值为（109.17±43.34）cm3，基于均值将患者分为高EATV组（EATV≥109.17 cm3，38例）和低EATV组（EATV＜109.17 cm3，38例；
图1）。本研究获得南京市第一医院伦理委员会批准（KY20140731-03）。所有患者均签署知情同意书。
1. 2 资料收集
收集内容包括问诊、体格检查和实验室检查。问诊内容：年龄、性别、吸烟史、既往史（高血压病、糖尿病和高脂血症）和治疗药物。体格检查包括：身高、体重、腰围，计算身体质量指数（body mass index，BMI）。实验室检查包括：总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-C）、空腹血糖、超敏C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平。
1. 3 EATV测定
所有入选患者CT扫描前1 h口服比索洛尔2.5 mg和硝酸甘油0.5 mg。采用西门子双源CT系统对EATV进行测定。测量方法如下［11］：采用心电门控方法扫描，选取容积测量工具，使用专用工作站重建EAT图像，图像重建厚度6 mm。由放射科同一个经验丰富的医师使用容积测量工具手工勾画出心外膜边界，设定–190～–30 HU的CT值为脂肪组织，自动计算总E AT V。通过Agatston积分来量化冠状动脉钙化。
1. 4 冠状动脉造影定量分析（quantitative coronary angiography，QCA）
所有患者入院后择期行冠状动脉造影检查，均首选经桡动脉路径，按照常规方法进行冠状动脉造影，取2个以上相互垂直的投照体位分析冠状动脉狭窄程度。罪犯病变定义为目测法管腔直径狭窄≥75%的病变，非罪犯病变定义为目测法管腔直径狭窄50%～70%的病变。QCA测量采用心血管造影分析系统（ca rdiovascular angiography analysis system，CAAS；
Pie Medical Imaging，Maastricht，the Netherlands），按照标准方法学定量分析测量参考血管直径、最小管腔直径、管腔直径狭窄程度和病变长度。QCA测量采用盲法由医院影像学研究室有经验的技师完成。
1. 5 IVUS检查和分析
对三支主要冠状动脉所有罪犯病变和非罪犯病变行iMAP-IVUS检查，采用美国波士顿科学公司的iLab超声诊断仪，探头直径2.5 F，频率40 MHz。冠状动脉造影后即刻，动脉鞘管内注入肝素5 000 U，将0.014 in（1 in=2.54 cm）导引钢丝送至目标血管。常规冠状动脉内注入200 μg硝酸甘油预防冠状动脉痉挛，沿导引钢丝插入IVUS导管，通过病变至血管远段20 mm后开始采集图像。以0.5 mm/s的速度自动回撤IVUS导管，记录图像，保存在DVD光盘上供脱机分析。
参照美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）IVUS测量分析指南［12］，采用国际公认Echoplaque 4.0（INDEC Medical Systems，USA）软件对图像进行测量分析。图像分析范围包括罪犯病变和非罪犯病变近、远端参考血管节段，将病变血管长轴图像按照0.5 mm间距进行分割形成横截面，手动描画外弹力膜界面和管腔界面，测量管腔面积和外弹力膜面积，斑块面积=外弹力膜面积–管腔面积，斑块负荷=斑块面积/外弹力膜面积×100%，斑块体积=∑（外弹力膜面积–管腔面积）/横截面层数×斑块长度。iMAP-IVUS图像采用不同的颜色表示斑块的不同成分：纤维成分用绿色表示，脂质成分用黄色表示，坏死成分用玫红色表示，钙化成分用蓝色表示［13］。通过斑块各组织成分体积除以斑块的总体积计算出各组织成分体积百分比。IVUS图像分析采用盲法，且由医院影像研究室有经验的技师完成。
1. 6 统计学分析
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。符合正态分布的连续变量以（x-±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。不符合正态分布的连续型变量以［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量以［例（%）］表示，组间比较采用卡方检验。采用简单线性回归分析冠状动脉斑块各成分体积百分比与EATV之间的关系，再根据简单线性回归分析结果进行多元线性回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2. 1 两组患者一般临床资料和实验室检查指标比较
两组患者年龄、性别、腹围、高血压病、糖尿病、血脂异常、吸烟史、药物治疗等方面比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。高EATV组患者BMI和空腹血糖水平比低EATV组患者高，但差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。
表1 两组患者临床基线特征和实验室检查指标比较Table 1 Comparison of clinical baseline characteristics and laboratory testing between two groups
2. 2 两组患者冠状动脉造影、冠状动脉CTA和IVUS测量参数比较
两组患者冠状动脉造影和冠状动脉CTA各参数比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。IVUS测量参数显示两组患者总冠状动脉长度差异无统计学意义（P＞0.05），但高EATV组总管腔体积、总血管体积、总斑块体积、纤维成分体积和脂质成分体积显著高于低EATV组，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2、图2）。
表2 两组患者冠状动脉造影、CTA 和IVUS 测量参数比较Table 2 Comparison of coronary angiography，CTA and IVUS measurement parameters between two groups
图2 两组患者灰阶IVUS 和iMAP-IVUS 斑块类型图像 A～B.高EATV组；
C～D.低EATV 组Figure 2 Gray IVUS and iMAP-IVUS plaque classif ication in two groups
2. 3 EATV与总冠状动脉粥样硬化斑块各成分体积百分比之间的关系
总斑块中纤维成分体积百分比与EATV呈显著负相关（r=–0.75，P=0.012），坏死成分体积百分比与EATV呈正相关（r=0.68，P=0.009），而钙化成分体积百分比和脂质成分体积百分比与EATV未见显著相关（均P＞0.05，图3）。
图3 EATV 和总冠状动脉粥样硬化斑块中纤维成分体积（A）、坏死成分体积（B）、脂质成分体积（C）与钙化成分体积（D）百分比之间的关系Figure 3 Relationship between volume of f iber component（ A）， volume of necrotic component（ B）， volume of lipid component（ C） and percentage of calcif eid component（ D）in EATV and total coronary atherosclerotic plaque
2. 4 EATV与主要冠状动脉粥样硬化斑块成分体积百分比之间的关系
EATV与左前降支（r=0.54，P=0.029）和右冠状动脉（r=0.51，P=0.043）斑块坏死成分体积百分比之间存在显著正相关， EATV与左回旋支任何斑块成分之间均无显著相关（均P＞0.05，表3）。
表3 EATV 和主要冠状动脉粥样硬化斑块各成分百分比之间的关系Table 3 Relationship between EATV and coronary plaque components
2. 5 多元线性回归分析
多元线性回归分析显示，在所有患者中，LDL-C水平（β=0.16，P=0.019）和EATV（β=0.14，P=0.013）为斑块中高坏死成分体积百分比的预测因子。高EATV患者斑块中坏死成分体积百分比与LDL-C水平相关性较弱（β=0.10，P=0.043，表4）。
表4 所有患者和高EATV 组iMAP-IVUS 中坏死成分与临床参数的简单线性回归和多元线性回归分析结果Table 4 Multivariate analysis between necrotic tissue on iMap-IVUS and several clinical factors in all patients and in the high-EATV group
本研究发现EATV与SCAD患者总斑块坏死成分体积百分比呈正相关，与总斑块纤维成分体积百分比呈负相关，LDL-C水平和EATV是SCAD斑块中高坏死成分体积百分比的预测因子，高EATV与左前降支和右冠状动脉易损斑块相关。
EAT是一种起源于胚外中胚层的内脏脂肪组织，与大网膜、肠系膜脂肪组织相同都由胚胎时期棕色脂肪组织发育而来，主要位于房室沟和室间沟，覆盖大部分心脏血管，随着EAT增多，脂肪开始分布于心室游离壁，甚至可能覆盖整个心脏。EAT不仅是游离脂肪酸的能量储存位点，而且是活跃的内分泌和旁分泌器官，分泌大量抗炎及促炎脂肪因子，影响能量糖脂代谢的动态平衡、心脏结构和功能。EAT含有大量炎性细胞，斑块淋巴细胞、巨噬细胞和肥大细胞。既往研究结果表明，EAT可能与冠状动脉疾病的发病机制有关［14-16］。心外膜脂肪厚度是冠状动脉粥样硬化的独立预测因子，高EATV患者发生冠心病的风险较高［17］。
目前已有基于冠状动脉CTA关于EATV与总冠状动脉斑块负荷之间关系的研究［18-19］，但基于IVUS关于EATV与冠状动脉粥样硬化斑块负荷和成分之间关系的研究较少。iMAP-IVUS是一种高分辨率且客观性和重复性更强的斑块成分分类的IVUS后处理技术，因此iMAP-IVUS在冠状动脉斑块分类方面优于冠状动脉CTA。本研究发现EATV与粥样硬化斑块中主要成分——坏死成分体积百分比呈正相关，与纤维成分体积百分比呈负相关。尽管低EATV组和高EATV组LDL-C水平方面没有显著性差异，但简单线性回归分析和多元线性回归分析显示所有患者和高EATV组患者中LDL-C与斑块中坏死成分含量呈正相关，LDL-C水平是粥样硬化斑块进展的主要原因，此外既往研究也证实使用强效他汀药物的强化降脂治疗可以减少心血管事件［20-21］。
研究结果显示EATV增加与总冠状动脉斑块负荷和成分有关，LDL-C水平和EATV是SCAD患者斑块中高坏死成分百分比的预测因子；
左前降支和右冠状动脉斑块坏死成分占比更高，故斑块更具易损性［22］。
本研究结果具有的临床意义：（1）进一步提供了冠状动脉CTA无创影像学证据，有助于理解积极管理总冠状动脉粥样硬化斑块负荷的重要性，高EATV患者应强化降脂治疗和严格饮食管理；
（2）高EATV患者具有较高坏死成分体积百分比，PCI过程中出现慢血流或无血流风险较高，有助于提前采取预防措施。
本研究的局限性在于：（1）本研究是单中心的观察性研究，纳入病例数较少；
（2）仅研究了已知冠心病患者，无法评估无心血管疾病的健康人群中EATV与冠状动脉斑块之间的关系，提示存在选择偏倚的可能性；
（3）仅对3支主要冠状动脉病变而未对所有分支血管病变进行IVUS检查，会低估总冠状动脉斑块负荷。
本研究结果表明高EATV与SCAD患者总冠状动脉斑块负荷和成分有关，LDL-C水平和EATV是高坏死成分体积百分比的预测因子，LAD和RCA斑块中坏死成分占比更高，预示斑块更具易损性。
利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突
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