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王茹，邓乾葆，张忠霞，黄素静
妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders in pregnancy，HDP)是妊娠期常见疾病，在妊娠期孕妇中占5%～10%[1]。HDP可严重影响母婴健康，甚至引发早产、产后出血、胎儿窘迫等不良妊娠结局[2-3]。血小板反应蛋白1(thrombospondin 1，TSP-1)是内源性血管生成抑制因子，可抑制血管新生，介导血管内皮损伤，已有研究显示，TSP-1在早发型子痫前期、妊娠期糖尿病等妊娠期疾病中呈现异常高表达[4-5]。正五聚蛋白-3(pentraxin-3，PTX-3)是一种新型炎性标志物，其表达情况与内皮细胞损伤、血管功能障碍等密切相关，既往关于PTX-3的研究报道多集中在心血管疾病方面[6-7]。近年有研究发现，在重度子痫前期患者中PTX-3亦呈现高表达[8]。但血清TSP-1、PTX-3表达情况与HDP患者妊娠结局是否存在相关性尚缺乏循证依据。基于此，现检测HDP患者血清TSP-1、PTX-3水平，并首次根据二者表达情况构建不良妊娠结局的风险模型，旨在为指导临床制定、调整防治策略，降低不良妊娠结局发生风险，报道如下。
1.1 临床资料 选取2020年1月—2022年3月海南医学院第二附属医院产科诊治HDP患者148例为观察组，选取同期医院产检并分娩的健康孕妇148例为对照组。观察组年龄23～45(34.62±5.03)岁；
入组孕周32～41(37.68±1.26)周；
孕前体质量指数(BMI)20～27(24.49±1.47)kg/m2；
产妇类型：初产妇77例，经产妇71例。对照组年龄21～45(33.82±5.24)岁；
入组孕周33～41(38.01±1.31)周；
孕前BMI 20～27(24.17±1.38)kg/m2；
产妇类型：初产妇79例，经产妇69例。2组孕妇年龄、入组孕周、孕前BMI、产妇类型比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。观察组孕妇以是否出现不良妊娠结局分为妊娠结局不良亚组39例、妊娠结局良好亚组109例。2亚组产妇的孕前BMI、产妇类型、受孕方式、高血压家族史、产检情况、生活习惯、基础疾病比较，差异无统计学意义(P>0.05)。妊娠结局不良亚组的年龄、收缩压、舒张压、流产史比例、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、尿酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶高于妊娠结局良好亚组(P<0.05)，入院孕周、分娩孕周小于妊娠结局良好亚组(P<0.01)，见表1。本研究经医院伦理委员会批准(20200104012)，受试者及家属知情同意并签署知情同意书。
表1 不同妊娠结局亚组HDP患者临床资料比较
1.2 选择标准 (1)纳入标准：①观察组均符合HDP诊断标准[9]，对照组产检结果显示无HDP；
②单胎妊娠。(2)排除标准：①妊娠前存在严重肝肾功能障碍；
②感染性疾病；
③由于系统性红斑狼疮、甲状腺功能亢进等引起的血压升高；
④合并恶性肿瘤；
⑤心血管疾病史；
⑥其他妊娠期并发症。
1.3 观测指标与方法
1.3.1 血清TSP-1、PTX-3水平检测：受试者入组时抽取清晨外周静脉血3 ml，离心取上层血清，储存于低温冰箱中待检。采用贝克曼库尔特AU5800型全自动生化分析仪以酶联免疫法测定血清TSP-1、PTX-3水平，试剂盒由仪器配套提供，检测步骤严格遵守试剂盒说明书进行。
1.3.2 不良妊娠结局发生率：记录2组孕妇早产、产后出血、胎盘早剥、新生儿窒息、胎儿窘迫等不良妊娠结局情况。
2.1 2组血清TSP-1、PTX-3水平比较 观察组血清TSP-1、PTX-3水平高于对照组(P<0.01)，见表2。
表2 对照组与观察组血清TSP-1、PTX-3水平比较
2.2 不同妊娠结局亚组间孕妇血清TSP-1、PTX-3水平比较 妊娠结局不良亚组孕妇血清TSP-1、PTX-3水平高于妊娠结局良好亚组(P<0.01)，见表3。
表3 不同妊娠结局亚组血清TSP-1、PTX-3水平比较
2.3 2组不良妊娠结局发生率比较 观察组早产、胎儿窘迫发生率高于对照组(P<0.01)，2组产后出血、胎盘早剥、新生儿窒息比较，差异无统计学意义(P>0.05)。观察组不良妊娠结局总发生率为26.35%(39/148)，高于对照组的5.41%(8/148)，差异有统计学意义(χ2=24.306，P<0.001)，见表4。
表4 对照组与观察组不良妊娠结局发生率比较 [例(%)]
2.4 HDP患者发生不良妊娠结局的Logistic多因素分析 以妊娠结局(不良=1，良好=0)作为因变量，以年龄、收缩压、舒张压、流产史(有=1，无=0)、入院孕周、分娩孕周、24 h尿蛋白定量、血肌酐、血尿素氮、尿酸、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、γ-谷氨酰转肽酶、血清TSP-1、PTX-3水平作为自变量(除流产史外赋值均为实际值)，纳入Logistic回归模型，结果显示，血清TSP-1、PTX-3升高是HDP患者发生不良妊娠结局的危险因素(P<0.01)，见表5。
表5 HDP患者发生不良妊娠结局的多因素分析
2.5 不良妊娠结局的Logistic回归模型的建立及评价 (1)建立Logistic回归模型：logit(P)=-6.384+1.251×TSP-1+1.108×PTX-3。(2)评价Logistic回归模型总有效性：似然卡方比=203.72，DF=8，P<0.001，模型建立有效。Wald检验结果显示，χ2=315.73，DF=7，P<0.001，回归方程的系数差异有统计学意义。(3)检验Logistic回归方程的拟合优度：经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，χ2=4.629，DF=5，P=0.487，拟合度较好，表明该模型对妊娠期高血压疾病患者发生不良妊娠结局有良好的预测效果。
2.6 ROC曲线分析血清TSP-1、PTX-3评估不良妊娠结局价值 绘制ROC曲线结果显示,血清TSP-1、PTX-3及二者联合评估HDP患者发生不良妊娠结局的AUC分别为0.799、0.798、0.906，二者联合评估不良妊娠结局的效能高于单项指标(Z/P=2.756/0.005、2.741/0.004)，见表6、图1。
表6 血清TSP-1、PTX-3评估HDP患者发生不良妊娠结局的价值
图1 血清TSP-1、PTX-3评估HDP患者不良妊娠结局的ROC曲线
HDP主要以全身小动脉痉挛为病理基础，患者出现血管腔狭窄，血管内皮功能受损，从而影响胎盘氧供，致使胎盘功能降低、胎儿生长发育受限，增加不良妊娠结局风险[10-11]。王莉等[12]研究结果显示，HDP患者早产、剖宫产、胎盘早剥、胎儿窘迫、新生儿窒息、低体质量儿发生率高于正常对照组。俄洛吉等[13]研究亦指出，孕妇合并HDP会增加低体质量儿、胎儿窘迫、新生儿窒息、围生儿死亡等风险。本研究结果显示，观察组早产、胎儿窘迫发生率高于对照组，与上述研究相符。目前已有学者构建了HDP不良结局的预测模型[14]，但由于患者个体化差异显著，能否通过客观生化检测指标预测HDP患者妊娠结局情况成为临床研究的重点。
TSP-1是组织细胞外间质的重要成分，主要由纤维细胞、系膜细胞等分泌，具有抗血管生成的作用，同时参与血管内皮细胞的激活，促使机体血管活性物质及氧化代谢产物增加，甚至加剧局部氧化应激损伤[15]。此外，TSP-1还会促进炎性细胞因子富集，影响多形细胞的激活及趋化作用，诱导细胞凋亡，干扰血管新生[16]。本研究中观察组血清TSP-1水平明显高于对照组，可能是因为HDP患者内皮细胞功能受损明显，子宫螺旋动脉血管平滑肌细胞大量增生，血管内皮遭到破坏，构成血管壁的细胞质缺乏，以上因素致使TSP-1呈现高表达，而TSP-1高表达进一步抑制新生血管形成，加剧胎盘组织缺血、缺氧。故推测TSP-1高表达可能会引发不良妊娠结局。李小敏等[17]对妊娠期糖尿病孕妇分娩时胎盘组织TSP-1进行检测发现，其TSP-1表达阳性率高于正常胎盘组织，且TSP-1表达阳性会增加胎儿缺氧风险。范徐妃等[18]对比早发型子痫前期患者治疗前后血清TSP-1水平发现，经有效治疗后患者血清TSP-1水平明显降低，患者新生血管形成环境得到有效改善，与本研究结果较为一致。PTX-3是由脂肪细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞等在肿瘤坏死因子、白介素1等促炎因子刺激下产生，可长时间存在于体内，可反映机体炎性反应持续时间，同时参与血管炎性反应、动脉粥样硬化的发生等[19-20]。此外，PTX-3对成纤维细胞生长因子具有抑制作用，可干扰血管内皮修复并加剧局部组织损伤。胡丽芳等[21]研究表明，妊娠期糖尿病患者血清PTX-3明显升高，且PTX-3水平升高是妊娠期糖尿病患者不良妊娠结局的独立危险因素，血清PTX-3预测不良妊娠结局的AUC为0.782。相关研究指出，妊娠期高血压、重度子痫前期患者的血清PTX-3呈异常高表达[22]。本研究对比HDP患者及正常孕妇血清PTX-3水平发现，HDP患者血清PTX-3水平明显高于正常孕妇，分析其原因可能为PTX作为典型的急性期蛋白，可比C反应蛋白更迅速地反映出局部炎性反应和损伤，HDP是低度慢性炎性反应过程，高血压状态下血管组成成分重新排布，损伤血管内皮，引发机体炎性反应。本研究结果显示，血清TSP-1、PTX-3升高是不良妊娠结局的危险因素。主要是因为血清TSP-1、PTX-3水平升高会导致胎盘组织新生血管受到抑制，刺激炎性细胞活性，内皮细胞凋亡加剧，加重胎盘组织缺血、缺氧状况，降低胎盘灌注，从而对胎儿生长、发育造成不利影响。另外基于血清TSP-1、PTX-3构建的风险模型评估不良妊娠结局的AUC值大于血清TSP-1、PTX-3单独评估值，可能原因在于，HDP患者不良妊娠结局的病理机制均与机体炎性反应、血管内皮功能损伤有关，而血清TSP-1、PTX-3均参与炎性反应和血管重塑等过程，因此二者同时高表达会发挥协同效应，提高预测效能。
综上所述，HDP患者血清TSP-1、PTX-3水平异常升高，不良妊娠结局发生率较高，基于血清TSP-1、PTX-3表达构建的风险模型对评估不良妊娠结局发生风险具有较高效能。但本研究未分析血清TSP-1、PTX-3在HDP患者发生不良妊娠结局中的具体交互作用，可作为今后研究的方向。
利益冲突：所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明
王茹：实施研究过程，论文撰写；
邓乾葆：实施研究过程，资料搜集整理；
张忠霞：实施研究过程，统计学分析；
黄素静：实施研究过程，论文审核
