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邱宇辰，张赫，孔为民
世界卫生组织 (WHO)将子宫颈神经内分泌癌(neuroendocrine cervical carcinoma,NECC)分为低级别神经内分泌肿瘤(包括类癌和非典型类癌)和高级别神经内分泌肿瘤[包括宫颈小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix,SCNEC)和大细胞神经内分泌癌]，其中SCNEC较另外三种更为常见。SCNEC约占宫颈癌的3%～5%[1-2]，具有高度侵袭性的生物学行为，以早期淋巴结转移和血行播散为特点[3]。其复发及转移的发生率高，早期即可出现肝、脑、骨、肺等部位远处转移，患者预后极差，因此研究SCNEC复发转移的特点、机制及其治疗可能改善此类患者的预后。SCNEC与宫颈癌常见病理类型(鳞状细胞癌、腺癌)相比，其病理类型不同、生物学行为有较明显差异，导致复发转移特点也显著不同。近年研究多聚焦于SCNEC复发及转移的机制、特点和治疗等方面，并已取得一定进展，故本文对此予以综述。
1.1 临床特征
SCNEC具有发病率低、淋巴脉管间隙浸润(lymph-vascular space invasion,LVSI)出现早、复发转移的发生率高、预后差等特点。SCNEC与宫颈癌常见病理类型(鳞癌、腺癌)有相似的病因及发病机制。SCNEC与人乳头瘤状病毒 (human papillomavirus,HPV) 感染密切相关，区别于宫颈鳞癌以HPV 16型感染为主，SCNEC以HPV 18型感染更为多见[4]。SCNEC的FIGO分期、临床表现及发病部位与宫颈鳞癌相似，常见症状为不规则阴道流血和流液，伴(或不伴)腹部和(或)腰骶部疼痛，极少数患者伴有全身内分泌症状。SCNEC生物学行为具有高度侵袭性，早期即可出现淋巴结转移和血行播散。与宫颈鳞癌、腺癌相比，其预后更差、复发及转移发生率更高。
1.2 病理特征
神经内分泌肿瘤是源于多种器官内分泌细胞的侵袭性肿瘤，具有相似的形态学特点[3]。SCNEC常见的病理表现包括肿瘤细胞坏死、凋亡以及广泛的淋巴浸润等[3]。与其他神经内分泌肿瘤相似，SCNEC主要为弥漫分布、巢状、波浪状围绕血管的生长模式，其细胞学特征包括胞质稀少、核深染、染色质成细颗粒状、核分裂象多见[4]。SCNEC常见的神经内分泌标志物为嗜铬粒蛋白、神经细胞黏附分子56、突触素、神经元特异性烯醇化酶等[4]。上述特异性标志物为SCNEC的诊断提供了有力的参考依据，但目前尚未发现同时具备高特异性和高敏感性的SCNEC神经内分泌标志物。目前SCNEC的病理诊断多以形态学诊断为主，而非仅依据免疫组织化学染色的结果。
目前对于SCNEC复发转移机制的研究极少，仅有个别研究涉及，其中泛素C末端水解酶L1 (ubiquitin C-terminal hydrolase L1,UCHL1)和微小RNA (microRNA,miRNA)在SCNEC侵袭转移方面可能起到重要作用。Zhang Y等[5]研究显示UCHL1过表达可以显著提高SCNEC细胞的迁移 (P<0.001) 和侵袭能力 (P<0.05)，同时UCHL1高表达也与SCNEC淋巴结转移相关(P=0.003)。作为一种在淋巴导管形成中发挥关键作用的转录因子，Prospero同源异形盒蛋白1 (prospero homeobox protein 1,PROX1)已知在某些肿瘤的淋巴结转移中发挥着重要作用。该研究进一步证实UCHL1可能通过其去泛素化活性减少PROX1泛素化，从而促进SCNEC淋巴结转移。另外Huang L等[6]研究显示6种miRNA的表达下调 (has-let-7c,has-miR-100,has-miR-125b,has-miR-143,has-miR-145,has-miR-199a-5p)与SCNEC淋巴结转移相关。其中miR-143通过与Bcl-2、GOLM1等靶基因作用抑制宫颈癌细胞 (HeLa和SiHa) 增殖、侵袭转移和促进细胞凋亡[7-8]。尽管上述基于miRNA靶基因的研究是针对非SCNEC的肿瘤细胞所开展，但是也为SCNEC复发转移机制的研究提供了新方向。
3.1 SCNEC复发及转移的发生率
近年来，多项研究表明SCNEC复发及转移的发生率为54.9%～92.0%[9-11]。由于不同研究的随访时间和样本量不同，相应的SCNEC复发转移的发生率可能也有所变化。在Shen T等[9]研究中，43例SCNEC患者入组，中位随访时间52个月，高达74.4%(32/43) 的患者存在复发和转移。袁馨等[11]研究分析51例SCNEC患者的生存和预后资料，平均随访时间30.4个月，其中28例(54.9%) 患者出现复发和转移。由于SCNEC复发转移的发生率高于宫颈癌的常见病理类型(鳞癌、腺癌)，因此对于SCNEC患者的随访检查要更为仔细，以便及早发现复发及转移并尽快进行治疗。
3.2 SCNEC复发及转移的相关危险因素
SCNEC复发及转移的危险因素包括深部间质浸润、宫旁浸润、LVSI、淋巴结转移等[11-12]。近年来多项研究表明，SCNEC在初次诊断时约有25.4%～57.7%存在淋巴结转移，30.0%～85.7%存在LVSI，14.3%存在宫旁浸润[9,11,13-14]。Stecklein SR等[10]研究显示，NECC患者在初次诊断时，无转移证据的23例患者中16例(69.6%)出现复发，存在盆腔或主动脉旁淋巴结转移的17例患者中16例(94.1%)出现复发，可见存在淋巴结转移的NECC患者更易复发。因而推测初次诊断时已有淋巴结转移的SCNEC患者可能更易出现复发和转移。另外，SCNEC与其他类型宫颈癌多浸润宫颈表面的特点不同，其主要弥漫浸润宫颈间质[2]，而且SCNEC宫旁浸润阳性率和LVSI发生率明显高于其他类型宫颈癌(P<0.05)[11]。
4.1 SCNEC转移的途径
SCNEC患者的转移途径以血行转移为主，其次是淋巴转移和直接蔓延。Cho WK等[15]研究显示，在78例疾病进展的SCNEC患者中，67例出现远处转移，19例盆腔内复发，15例主动脉旁淋巴结转移(部分重叠)。Kuji S等[12]研究也支持上述观点，其研究显示21例SCNEC患者在初次治疗完全缓解后出现复发和转移，其中12例血行转移，5例淋巴转移，2例同时出现血行转移和淋巴转移，2例局部复发。
4.2 SCNEC复发及转移的部位
SCNEC局部复发常见于肿瘤原发灶、阴道残端和髂内淋巴引流区[9]。SCNEC远处转移最常见于肺、肝、骨、脑[11,15]。曾有学者指出SCNEC脑转移不单独出现[3]。但是Pang L等[13]研究结果与之相悖，4例SCNEC患者出现远处转移，其中2例脑转移，1例肺转移，1例全身转移。Kuji S等[12]研究也发现SCNEC脑转移可以单独出现，6例SCNEC患者发生脑转移，其中4例仅有脑转移。目前脑转移是否单独出现尚存争议，加之以上两个研究样本量较小，尚需更大样本量的前瞻性研究予以证实。在SCNEC患者后续随访中，排除以上部位的复发和转移，对其诊治非常重要。
目前SCNEC的局部复发是否较远处转移更为常见尚存争议。Stecklein SR等[10]研究显示，9例NECC患者放疗后复发，其中7例放疗野内复发，仅有2例放疗野边缘复发(位于放疗野边界之上)。但是Chen J等[16]认为NECC广泛的血行转移导致其复发以远处转移的部位为主。由于SCNEC现有研究的样本量较少，其局部复发与远处转移哪种更为多见，尚需纳入更多病例进一步观察。
4.3 复发及转移对预后的影响
目前SCNEC复发转移对于预后的影响以淋巴结转移研究较多，其预后价值尚存争议。Liao LM等[17]对 293例SCNEC患者进行了大型回顾性研究，单因素分析显示淋巴结转移与SCNEC患者的预后相关(P<0.001)，但多因素分析显示淋巴结转移不是影响SCNEC患者生存的独立预后因素。这一研究结果也与Song T等[18]的272例SCNEC患者的回顾性研究结果一致。然而Zhang Y等[5]针对53例SCNEC患者的多因素分析表明，淋巴结转移是影响患者生存的独立危险因素。因此，未来需要更多的前瞻性研究来评估SCNEC淋巴结转移的预后价值。一项基于宫颈癌FIGO 2014分期的SCNEC患者的多因素分析显示，淋巴结转移是I～IIA期患者的独立预后因素(HR:2.368,95%CI：
1.531-3.661,P<0.05)，但是对于IIB～IV期患者则不是[19]。由于存在淋巴结转移的I～IIA期(FIGO 2014) SCNEC患者应归类为IIIC期(FIGO 2018) ，依据FIGO 2018分期系统，该研究结果是否仍然成立尚待进一步研究证实。
由于SCNEC疾病的罕见性，其临床研究受限，目前对于SCNEC复发及转移的治疗缺少标准化方案。2022年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 子宫颈癌临床实践指南(第1版)[4]对于SCNEC复发及转移推荐的治疗策略为：① 局部复发：系统治疗、支持治疗或考虑盆腔廓清术。② IVB期或远处转移：适合局部治疗者，可行局部治疗(局部切除±个体化放疗，或局部消融治疗±个体化放疗，或个体化放疗±系统治疗)，也可考虑辅助性系统治疗。不适合局部治疗者，可行系统治疗或支持治疗。我国《子宫颈神经内分泌癌诊断与治疗专家指导意见(2022年版)》[20]对复发转移SCNEC的治疗原则与NCCN指南相似。下文主要从化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等四个方面介绍SCNEC复发及转移治疗的研究进展。
5.1 化疗
5.1.1 单纯化疗 2022年NCCN子宫颈癌临床实践指南对于SCNEC复发和转移推荐的一线化疗方案是顺铂/依托泊苷、卡铂/依托泊苷，二线及后续化疗方案参照宫颈癌常见病理类型复发和转移的一线或二线治疗方案[4]。SCNEC与小细胞肺癌在组织学和侵袭性行为方面相似，因而SCNEC复发患者的治疗方案很大程度上基于小细胞肺癌的研究。SCNEC复发通常应用单药治疗，例如拓扑替康、紫杉醇、多西他赛、伊立替康[21]。尽管上述药物常用于治疗小细胞肺癌，但是MD安德森癌症中心的治疗经验提示，复发性NECC患者对上述单药方案的缓解率非常低[22]。Tempfer CB等[23]关于NECC的系统综述显示，顺铂/依托泊苷单独或联合其他细胞毒性药物是复发性NECC最常用的方案。目前对于复发SCNEC的最佳化疗方案尚未达成广泛共识，仍需进行更多临床试验以探索新方案。
5.1.2 化疗联合靶向治疗 拓扑替康-紫杉醇-贝伐珠单抗(topotecan-paclitaxel-bevacizumab,TPB)方案已成为SCNEC复发转移治疗的新方案。有研究显示，大约95%的SCNEC高表达血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,VEGF)[24]，因此贝伐珠单抗作为重要的抗肿瘤血管生成药物加入了复发转移SCNEC的治疗研究。Frumovitz M等[21]对TPB方案治疗复发SCNEC的疗效进行了研究分析，结果显示TPB方案对比非TPB方案能明显提升无进展生存期(progression-free survival,PFS)(HR:0.21,95%CI：0.09-0.54,P=0.001)并有改善总生存期(overall survival,OS)的趋势(中位OS:9.7个月vs 9.4个月,P=0.13)，且相当多的患者可拥有长期临床获益。此外，在初次治疗中已经接受过顺铂/卡铂和依托泊苷治疗的NECC患者，其复发治疗应用TPB方案也可能获益[23]。我国NECC专家指导意见也推荐初次复发的SCNEC患者应用TPB方案：拓扑替康(0.75 mg/m2,第1～3天)、紫杉醇(175 mg/m2,第1天)和贝伐珠单抗(15 mg/kg,第1天)，21天/周期[20]。
5.2 放疗
放疗推荐用于存在孤立性远处转移的SCNEC患者，为病灶局部切除/消融治疗后的辅助治疗，也可单独应用或联合化疗[4]。作为SCNEC远处转移的常见部位之一，脑转移发生时可实施全脑放射治疗[10]。虽然SCNEC未发生转移时，初始治疗不需要进行预防性颅脑放疗，但是Frumovitz M等[21]提出，对于复发SCNEC患者可以考虑预防性颅脑放疗。
5.3 免疫治疗
由于SCNEC与小细胞肺癌具有相似的组织学和临床特性，加之部分研究表明,免疫检查点抑制剂在复发性小细胞肺癌治疗中获得显著成功，因此部分学者认为复发性SCNEC应用该治疗方法是值得研究的[21]。目前免疫检查点抑制剂用于SCNEC复发治疗的有效性尚存争议。Paraghamian SE等[25]对1例出现复发转移且细胞程序性死亡配体-1 (programmed cell death-ligand 1,PD-L1) 阴性的SCNEC患者应用PD-1抑制剂纳武单抗(nivolumab)获得了完全缓解。但是一项II期临床试验显示，试验纳入的6例复发性SCNEC患者对PD-1抑制剂帕博利珠单抗 (pembrolizumab) 单药治疗均无反应[26]。而且Carroll MR等[27]对31例高级别NECC患者PD-L1表达进行了检测，研究发现较少的NECC患者PD-L1表达为阳性(5/31,16.1%)，故有学者认为高级别NECC复发患者应用免疫检查点抑制剂治疗需要慎重考虑[22]。然而最近一项研究结果与之不同，43例SCNEC患者中22例PD-L1表达为阳性(51.2%)，提示PD-L1可能是SCNEC的一个有效治疗靶点[28]。尽管复发性SCNEC患者应用PD-1/PD-L1抑制剂的疗效及SCNEC患者的PD-L1阳性表达率尚存争议，但由于复发SCNEC患者的治疗方案较为有限，因此MD安德森癌症中心仍推荐SCNEC患者复发时行PD-L1检测以扩充其潜在的治疗方案[22]。
5.4 靶向治疗
目前正在研究的靶向治疗药物包括VEGF抗体(如贝伐珠单抗)、聚ADP核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP) 抑制剂、丝裂原活化蛋白激酶-1 (mitogen-activated protein kinase-1,MEK-1) 抑制剂等。贝伐珠单抗联合化疗(拓扑替康-紫杉醇)研究较多，前文已有叙述。Carroll MR等[27]检测了11例SCNEC患者PARP表达情况，发现大部分患者(10/11,90.9%)表达PARP-1，因此在SCNEC复发治疗的临床试验中可以考虑纳入PARP抑制剂。在一份病例报告中，Lyons YA等[29]对1例KRAS基因突变型的复发SCNEC患者使用了MEK-1抑制剂曲美替尼(trametinib)并获得影像学完全缓解。虽然上述研究相对有限，尚不能提供广泛的证据支持，但是考虑到SCNEC作为一种罕见且高度恶性的疾病，为寻求更合理的复发后治疗策略，靶向治疗或可成为一线治疗(如TPB方案)失败之后的替代方案[23]。
对于SCNEC复发转移的治疗，目前以化疗联合贝伐珠单抗方案疗效较好且研究较深入，PD-1/PD-L1抑制剂及PARP抑制剂等免疫和靶向治疗或可作为一线治疗失败后的替代治疗。作为复发性SCNEC治疗策略的一部分，MD安德森癌症中心推荐初次复发的SCNEC患者进行分子检测、PD-L1检测和错配修复蛋白检测，以便后续提供个体化治疗方案[22]，这一策略在国内NECC专家指导意见[20]中也被推荐。此外MD安德森癌症中心对于SCNEC复发患者应用TPB方案后病情进展时，推荐靶向治疗的临床试验；
当靶向治疗或免疫治疗后出现疾病进展时，推荐I期临床试验或临终关怀[22]。
综上所述，SCNEC是宫颈癌的一种罕见病理类型，因其高度侵袭性、复发和转移发生率高、预后极差等特点，应引起临床医师的重视。其复发转移的相关机制研究较少，目前研究发现UCHL1高表达和部分miRNA表达下调与SCNEC侵袭转移相关。LVSI、淋巴结转移等临床病理特征不仅使SCNEC更易发生复发和转移，也是其预后较差的影响因素。SCNEC复发及转移的发生率为54.9%～92.0%，其转移途径以血行转移为主，其次是淋巴转移和直接蔓延。SCNEC局部复发常见于肿瘤原发灶、阴道残端和髂内淋巴引流区，远处转移最常见于肺、肝、骨、脑。TPB方案作为SCNEC复发转移治疗的新方案，对比非TPB方案能明显提升PFS 并有改善OS的趋势。PD-1/PD-L1抑制剂及PARP抑制剂等免疫和靶向治疗或可作为一线治疗后的替代治疗。因为SCNEC发病率低，所以目前多以小样本量的回顾性研究为主。未来对于SCNEC复发转移患者应用化疗联合靶向治疗、免疫治疗等方案可进行更大样本量、多中心、前瞻性队列研究，以获得更合理的复发性SCNEC治疗方案，改善SCNEC患者的预后。
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