【www.zhangdahai.com--其他范文】
马兴换，刘楠楠
(1 微山县第三人民医院，山东微山 277600；
2 中日友好医院，北京 100029 )
近年来，抗生素耐药性问题日益突出，是一个亟需解决的健康负担。仅在美国和欧洲，每年就有5.6万人死于抗生素耐药感染[1-2]。据抗菌药物耐药性回顾估计，若不采取干预手段，到2050年，每年将有1000万人死于抗生素耐药感染，全球经济负担将100万亿美元。其中，铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和肠杆菌等多重耐药的革兰阴性菌的威胁在全球范围内不断扩大[3-4]，然而对于耐药革兰阴性菌引起的感染，目前的治疗方案具有极大的局限性。因此，迫切需要针对多重耐药革兰氏阴性菌的新型高效药物[5-6]。
2019年11月14日，日本药企盐野义(Shionogi)研究开发的注射粉针剂Fetroja®，获美国FDA批准，其药效成分为头孢地尔(结构见图 1)。头孢地尔属于头孢菌素类抗生素，适用于18岁及以上有限或没有替代治疗选择的患者治疗由易感革兰阴性菌引起的复杂性尿路感染(complicated urinary tract infections,cUTI)及肾盂肾炎[7-10]。头孢地尔的成功上市为解决抗生素耐药性的问题提供了一种有效的方案。本文主要对头孢地尔的作用机制、构效关系、药代动力学/药效学、临床疗效和不良反应进行概述。
革兰阴性菌具有特殊的双层膜结构，使许多已上市的头孢菌素类抗生素无法到达其作用靶点青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins,PBPs)，而不能发挥抑菌活性[11,12]。头孢地尔的获批，填补了过去50多年没有一款能针对革兰阴性菌新作用机制抗生素问世的空白。
图1 头孢地尔结构式
头孢地尔是一种头孢菌素类抗生素，通过独特的穿透革兰阴性菌细胞膜的作用机制，而发挥抗菌活性，具体作用机制如图2所示。首先，头孢地尔作为铁载体与细胞外游离的Fe3+结合，形成头孢地尔-三价铁离子结合体。然后，结合体部分的头孢地尔借助细菌铁转运蛋白由细胞膜外膜主动转运至周质，另一部分头孢地尔是通过孔蛋白通道的被动转运至周质，使得头孢地尔在周质中富集。这种“特洛伊木马”策略使得头孢地尔在革兰氏阴性菌的细胞周质中达到更高的浓度，然后结合PBPs受体，破坏细菌细胞壁的形成，从而发挥抑菌活性[11-13]。
微生物来源的铁载体是一种天然的铁螯合分子，大部分细菌都可以产生、释放，使铁离子进入细菌细胞以促进细菌的生存和生长。天然铁载体主要化学结构包括邻苯二酚、羟肟酸盐和羧酸盐，具有Fe3+高亲和力，在铁限制的环境下，能有效地获得Fe3+形成铁螯合物[13]。头孢地尔是根据天然铁载体的结构特点，以头孢菌素类抗生素基本母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为基本母核，进行C-3、C-7位侧链结构修饰制得的衍生物，构效关系见图 3[14]。
研究构效关系表明[13-15]，头孢地尔在7-ACA基本母核C-3位侧链上引入吡咯烷鎓基团，提高了抗菌活性及对β-内酰胺酶的稳定性，在C-7位侧链上引入羧基丙氧基亚氨基基团，可改善跨外膜转运。头孢地尔最重要的结构修饰是在C-3侧链末端引入一个具有铁载体活性的氯邻苯二酚基团，但是，值得注意的是若氯邻苯二酚中-OH甲基化形成甲氧基的形式，则失去螯合Fe3+的活性，进而造成抗菌活性降低。头孢地尔在7-ACA基本母核上进行C-3、C-7侧链上的结构修饰，一方面增强了对β-内酰胺酶及碳青霉烯酶的稳定性，另一方面具有对靶点青霉素结合蛋白(PBPs)高亲和性，均有效地增强了抗耐药性革兰氏阴性菌的活性。
图2 头孢地尔作用机制
研究表明[16-19]，头孢地尔在体内外对大多数革兰阴性菌及对碳青霉烯类耐药的肠杆菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽寡养单胞菌均有很强的抑制作用。
图3 头孢地尔构效关系
头孢地尔的药代动力学/药效学特点分析，药代动力学呈线性，主要通过肾脏排泄，t1/2为2～3 h，蛋白质结合率为58%[20-22]。头孢地尔为时间依赖性抗生素，PK/PD主要参数为ƒ%T＞MIC，大多数患者给药间隔8 h、注射给药量大于2 g/3 h，头孢地尔的PK/PD靶值ƒ%T＞MIC为75%优于其他头孢菌素类抗菌药物的60%～70%，达到最佳细胞学疗效。对于肌酐清除率＞120 mL/min的肾功能亢进患者(ARC)，通过增加给药次数至2 g/6 h即可达到治疗目的。头孢地尔单剂量、多剂量给药在健康及肾损害患者中均表现出良好的耐受性，根据ƒ%T＞MIC的PTA，选择给药间隔为8 h、注射给药2 g持续3 h以上的给药量作为标准治疗方案[20-22]。值得注意的是，在治疗复杂性尿路感染APEKES-cUTI研究中发现即使感染没有严重肾疾病的患者也可能有ARC，使用建议的剂量方案头孢地尔在血浆中的暴露量MIC≤4 μg/mL即可以对革兰氏阴性菌发挥杀菌活性[20,23-24]。
综合头孢地尔PK/PD的特点分析，头孢地尔对革兰阴性菌及对碳青霉烯类耐药菌均有很强的抑制作用且耐受性良好，为大多数及肾功能不全的患者在临床治疗中提供给药方案[20,23,24]。
头孢地尔在临床上用于18岁及以上有限或没有替代治疗选择的患者治疗复杂性尿路感染(cUTI)及肾盂肾炎[7-10]。随机、多国、双盲治疗复杂性尿路感染APEK-cUTI的研究结果表明，头孢地尔治疗组的复合响应率为72.6%、革兰阴性菌根除率为73%、临床治愈率为89.7%，亚胺培南/西司他丁联合用药对照组复合响应率为54.6%、革兰阴性菌根除率为56.3%、临床治愈率为87.4%，达到了临床治愈和病原菌根除的主要终点。不良反应方面[23-25]，碳青霉烯类革兰阴性菌感染导致的院内肺炎、血液感染或败血症患者，在多国、随机、周期28d的开放标签试验中，头孢地尔治疗组全因死亡率24.8%高于BAT最佳治疗组的18.4%。头孢地尔与其他β-内酰胺类抗菌药类似引起过敏反应，发生率为0.3%。另外，头孢地尔和几乎所有系统性抗菌药均会改变正常的结肠菌群，导致艰难梭菌过度生长，引起相关性腹泻。此外，头孢地尔与诱发癫痫和其他中枢神经系统不良反应也有关性，因此对于具有癫痫病史的患者，应根据肌酐清除率调整头孢地尔的给药剂量。
头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素类抗菌药物，临床上用于治疗复杂性尿路感染及肾盂肾炎。头孢地尔以独特新颖的“特洛伊木马”策略作用机制，对大多数革兰氏阴性菌及对碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌和嗜麦芽硫杆菌均有很强的抑制作用，为解决革兰阴性菌的耐药性问题提供了一种有效的治疗方案。
猜你喜欢侧链阴性菌头孢菌素2020年全国细菌耐药监测报告（简要版）中国合理用药探索(2022年8期)2022-11-26头孢菌素类与多种西药联合使用所致的不良反应的临床影响分析中国药学药品知识仓库(2022年5期)2022-04-11酞菁锌的侧链修饰及光动力活性研究山东农业大学学报（自然科学版）(2021年3期)2021-07-29含聚醚侧链梳型聚羧酸盐分散剂的合成及其应用世界农药(2019年2期)2019-07-13头孢菌素使用的三大误区猪业科学(2018年5期)2018-07-17更 正实用老年医学(2018年7期)2018-01-31兔舍内气载革兰氏阴性菌群的检测中国草食动物科学(2017年4期)2017-08-09梳型接枝PVC的性能研究粘接(2017年4期)2017-04-25紫杉醇C13侧链的硒代合成及其结构性质原子与分子物理学报(2015年3期)2015-11-24头孢菌素类抗生素的不良反应分析中国当代医药(2015年22期)2015-03-01本文来源：http://www.zhangdahai.com/shiyongfanwen/qitafanwen/2023/0919/656470.html
