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杨晓利，瞿惠燕，戎靖枫，杨 涛，兰真真，周 华
慢性心力衰竭由于心脏结构异常或功能障碍，主要表现为呼吸困难、乏力兼有水肿、肺啰音等充血症状的临床综合征[1]，该病发生率、致死率较高，是多种心血管疾病发展的终末阶段。在慢性心力衰竭发展过程中，主要病理生理机制是心室重构[2]。过度激活的炎症反应是导致心室重构的重要因素之一[3]。因此，及时测定血清炎症反应指标，尽早抗慢性心力衰竭治疗，对改善慢性心力衰竭病人临床症状及预后有重要意义。有研究显示，半乳糖凝集素-3(Gal-3)通过心肌纤维化、炎症反应等导致心肌改变，促进心室重构[4]。慢性无菌炎症常引起超敏C反应蛋白(hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)高表达，并促进慢性心力衰竭发展。本研究对慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6水平进行测定，分析其与慢性心力衰竭病人心功能、主要不良心脏事件(MACE)的相关性，为临床慢性心力衰竭的早期诊断及预后判断提供依据。
1.1 临床资料 选取2019年4月—2020年6月于上海中医药大学附属曙光医院心内科诊断为慢性心力衰竭病人138例为试验组，其中男86例，女52例，年龄40～85(64.98±9.47)岁，体质指数(23.51±3.50)kg/m2。按照纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)心功能分级分为Ⅱ级(60例)、Ⅲ级(46例)和Ⅳ级(32例)。诊断标准：根据慢性心力衰竭Framingham诊断的标准[5]，主要标准包括夜间阵发性呼吸困难、颈静脉怒张、肺啰音、心脏扩大、急性肺水肿、第三心音奔马律、静脉压增高；
次要标准包括踝部水肿、夜间咳嗽、活动后呼吸困难、肝大、胸腔积液，肺活量降低至最大肺活量的1/3；
心动过速(心率>120次/min)。符合主要标准中的两项或主要标准中的1项、次要标准中的两项即可诊断为慢性心力衰竭。纳入标准：符合相关诊断标准；
NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；
年龄40～85岁；
签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。排除标准：急性心肌梗死、急性心肌炎、重度心脏瓣膜病等心脏疾病；
严重肝、肾功能障碍及自身免疫性疾病；
严重急慢性感染性疾病；
严重合并症如心源性休克、急性与慢性心力衰竭等病人；
恶性肿瘤；
患意识障碍、精神异常；
临床资料不全。选择同期在医院健康体检者62名作为对照组，其中男35名，女27名，年龄40～85(62.63±10.45)岁，体质指数(22.97±4.10)kg/m2。两组年龄、性别及体质指数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。
1.2 方法
1.2.1 心功能测定 采用彩色多普勒超声(美国GE Voluson i)测定心功能，包括左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)及左室射血分数(LVEF)。
1.2.2 血清Gal-3及炎症反应因子检测 病人均于入院后次日清晨抽取5 mL空腹肘静脉血，其中2 mL检测血Gal-3，余下3 mL检测炎症反应因子，用乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝管保存血样，室温下静置20 min，以3 000 r/min离心10 min，以0.5 mL EP管分装血清，每管100 μL，-80 ℃冻存备用，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6，操作方法按照试剂盒说明书(奥地利Bender Medsystems公司及美国Beckman公司)进行。
1.2.3 随访 以电话、门诊及住院等方式进行3个月随访，记录MACE发生情况。
2.1 两组心功能指标比较 试验组LVESD、LVEDD高于对照组(P<0.01)，心功能分级越高，LVESD、LVEDD越高(P<0.01)；
试验组LVEF低于对照组，心功能分级越高，LVEF越低(P<0.01)。详见表1。
表1 两组心功能指标比较(±s)
2.2 两组血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比较 试验组血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。
表2 两组血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比较(±s)
2.3 不同心功能分级慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比较 慢性心力衰竭病人心功能分级越高，Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平越高(P<0.05)。详见表3。
表3 不同心功能分级慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平比较(±s)
2.4 慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6与心功能的相关性分析 慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平与LVESD、LVEDD呈正相关(P<0.01)，与LVEF呈负相关(P<0.01)。详见表4。
表4 慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6与心功能的相关性分析
2.5 不同MACE发生情况慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6比较 根据随访3个月内MACE发生情况将慢性心力衰竭病人分为MACE组和非MACE组。与非MACE组比较，MACE组Gal-3、hs-CRP、TNF-α及IL-6水平升高(P<0.05或P<0.001)。详见表5。
表5 不同MACE发生情况慢性心力衰竭病人血清Gal-3、hs-CRP、TNF-α、IL-6比较(±s)
心室重构是导致慢性心力衰竭发展的重要病理机制，是慢性心力衰竭病人预后不良的主要原因[6]。炎症反应在慢性心力衰竭发生发展过程中发挥着关键作用[7]。心肌损伤后，坏死物质从心肌细胞中大量释放，经Toll样受体(TLR)介导的通路、补体系统、活性氧诱导的通路激活核转录因子(NF)-κB相关通路，刺激机体内固有的免疫系统，导致促炎细胞因子的大量释放与活化[8]；
免疫系统过度激活和持续炎症反应促进心室重构，加速慢性心力衰竭[9]。因此，检测炎症反应因子对辅助判断慢性心力衰竭病情严重程度及预后有重要价值。
Gal-3作为联系炎症和纤维化的一种新兴标志物，在心肌损害过程中，Gal-3参与调节左室功能，在心肌重构中发挥着重要的作用[10]，并进一步激活炎症反应，通过介导醛固酮，使心肌细胞发生纤维化[11]，引起心室结构及功能改变，最终导致慢性心力衰竭发生，并促使进一步恶化。Gal-3与慢性心力衰竭心室重构关系紧密。有研究表明，病人血浆Gal-3升高可为慢性心力衰竭早期诊断及预后判断提供一定的参考[12]，与炎症免疫应答、促进心肌纤维化、加重心室重构的机制有关。动物实验研究发现，将Gal-3持续灌入健康大鼠的心包，可增加Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白含量，诱发纤维化和炎症反应，促进心室重构，加重慢性心力衰竭，但敲除小鼠Gal-3基因[13]或将其抑制剂注入小鼠心包内，可抑制Gal-3诱发的炎症反应与纤维化，同时可改善慢性心力衰竭症状[14]。Gal-3可作为诊断慢性心力衰竭的生物标志物，有研究发现，Gal-3可辅助判断急性慢性心力衰竭，并评价临床预后[15]。本研究结果显示，试验组血清Gal-3水平高于对照组，心功能分级越高，Gal-3水平越高，且与LVEF呈负相关，说明Gal-3水平与慢性心力衰竭有一定的相关性。与相关研究[16-17]报道结果相近。Gal-3作为强活化因子，可刺激细胞因子(TNF-α等)、晚期糖基化终产物释放，促进细胞凋亡。
TNF-α作为非特异性促炎因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，也可由心肌细胞分泌，高表达于各种感染及损伤过程中，诱导细胞凋亡，促进其坏死，抑制心肌收缩，金属蛋白酶生成，导致心肌间质胶原纤维堆积、胶原蛋白沉着及间质纤维化，进一步发生心肌重构，最终导致慢性心力衰竭。血清炎症反应因子作为预测因子，可预测慢性心力衰竭病人远期生存率。其中TNF-α特异性强，敏感性高，可准确评估慢性心力衰竭远期死亡率，且与临床各参数和随访时间无相关性。IL-6是炎症免疫反应时发挥核心调节作用的重要介质，主要来源于单核细胞，具有广泛的生物学活性[18]，IL-6受到高度活化，可在不同环节干扰心肌细胞的生物功能，抑制心肌收缩，同时促进心肌凋亡，进而引起成纤维细胞增殖，胶原沉积、纤维化，胶原网断裂，心腔扩张等，造成心室重构[19]。hs-CRP在IL-6、TNF-α等炎症细胞因子刺激下，由活化的巨噬细胞、肝脏细胞等合成和分泌的细胞因子，可作为评估机体炎症反应的生化指标，直接参与慢性心力衰竭的生理病理过程，诱导心室重构。本研究结果显示，试验组炎症反应因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平高于对照组，且心功能NYHA分级越高，炎症反应因子水平升高越明显，与相关研究[20]结果相近。经Pearson相关性分析结果显示，慢性心力衰竭病人血浆Gal-3、炎症反应因子水平与LVESD、LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关；
发生MACE病人血清Gal-3 及炎症反应因子水平高于未发生MACE病人。说明Gal-3及炎症反应因子水平与慢性心力衰竭有一定的相关性，可反映慢性心力衰竭病情严重程度，同时为评价治疗效果和判断预后提供一定的参考。
综上所述，慢性心力衰竭病人血清Gal-3和炎症反应因子水平与LVESD、LVEDD呈正相关，与LVEF呈负相关，可一定程度反映慢性心力衰竭病人心功能，心功能分级越高，Gal-3和炎症反应因子水平越高，心功能越差，病人预后越差。但由于本研究样本量有限，需进一步开展多中心大样本临床研究证实Gal-3与炎症反应因子在慢性心力衰竭病诊疗、预后方面的价值，探讨作用机制并研发靶向药物，为慢性心力衰竭诊疗及预防提供依据。
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