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刘 伟，黄庆田，刘 娟
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)，以不完全可逆的气流受限为特征，严重影响病人的生活质量[1]。COPD急性加重(acute exacerbation of COPD，AECOPD)提示病人呼吸系统长期(≥48 h)恶化，需额外的药物治疗或住院治疗，是导致COPD病人死亡的主要原因[2]。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是COPD严重且预后不良的并发症。虽然COPD原发病进展缓慢，一旦继发PH，症状加重，死亡率增高，发生AECOPD风险增加[3]。因此，越来越多的研究人员广泛关注于寻找一种便捷、有效的诊断COPD病人PH早期发生的生物标志物。目前，普遍认为COPD发病的主要特征是呼吸道、肺实质和肺血管引起的慢性炎症性疾病，而AECOPD发病与慢性炎症严重程度有关[4]。高迁移率族蛋白B1(high mobility group box-1 protein，HMGB1)广泛参与局部和全身炎症性疾病的发病过程，是启动和维持COPD炎症反应的关键因子[5]。可溶性晚期糖基化终末产物受体(soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE)是HMGB1的重要受体，二者结合后可调控下游信号通路介导炎症反应[6]。本研究分析稳定期COPD病人血清HMGB1与sRAGE水平变化及二者相关性，旨在分析HMGB1与sRAGE在COPD中的作用机制，以期为早期诊断COPD病人发生PH提供依据。
1.1 一般资料 选取2018年6月—2019年6月山东国欣颐养集团莱芜中心医院呼吸科收治的稳定期90例COPD病人，年龄55～70岁。根据病人是否继发PH进行分组。COPD组40例，男26例，女14例；
COPD-PH组50例，男34例，女16例。所有病人均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2021年修订版)》[7]的诊断标准。排除标准：孕妇和哺乳期妇女；
特发性PH；
其他原因，如间质性肺疾病、先天性心脏病、心脏瓣膜病和急性左心功能不全；
其他全身性疾病，如左心疾病、自身免疫性疾病、血液系统疾病、血栓栓塞症、恶性肿瘤和急性感染性疾病；
近期输血的病人。所有病人或家属均签署知情同意书，本研究获得医院伦理委员会批准。
对90例病人进行为期18个月的电话随访或门诊预约随访，未出现失访，记录AECOPD发生例数。AECOPD诊断标准：痰量增加；
呼吸困难；
出现脓性痰。符合注意两项即可诊断。
1.2 方法
1.2.1 肺功能测定 为避免影响检查结果，所有病人入院前48 h内均未使用支气管扩张剂、皮质激素、茶碱等药物，于入院当日进行肺功能测定，包括第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC。
1.2.2 肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure，PASP)测定 由医院功能科专业医生使用HP-1000型彩色多普勒超声心动图(探头频率2.5 MHz)测量所有病人安静状态下的PASP，根据Bernouli公式计算：PASP=4V2(三尖瓣反流最大流速)+5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。以36 mmHg为临界值[8]，将稳定期COPD病人分为两组：COPD-PH组(PASP≥36 mmHg)和COPD组(PASP<36 mmHg)。
1.2.3 血液采集 于入院次日清晨抽取所有病人空腹静脉血4 mL，室温静置30 min以上，离心5 min(3 600 r/min)后，收集上层血清，分装后保存至新的EP管中，避免反复冻融，置于-80 ℃冰箱备用。
1.2.4 血清HMGB1与sRAGE水平检测 采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清HMGB1和sRAGE水平，按照试剂盒说明书操作并计算含量。HMGB1和sRAGE相关ELISA试剂盒购自上海梵态，货号分别为FT-P31623R和FT-P31950R。
2.1 两组COPD病人临床资料比较 与COPD组相比，COPD-PH组血清HMGB1、sRAGE水平增高(P<0.05)。详见表1。
表1 两组COPD病人临床资料比较
2.2 不同血清HMGB1、sRAGE水平COPD病人临床资料比较 根据COPD-PH组病人血清HMGB1和sRAGE水平(5.73 μg/L和237.78 ng/L)对所有COPD继发PH病人进行分组，高于中位数病人为高水平组，低于中位数病人为低水平组。高HMGB1组与低HMGB1组、高sRAGE组与低sRAGE组比较，AECOPD发生率均增高(P<0.05)。详见表2、表3。
表2 不同血清HMGB1水平COPD-PH病人临床资料比较
表3 不同血清sRAGE水平COPD-PH病人临床资料比较
2.3 COPD-PH组病人血清HMGB1与sRAGE水平的相关性分析 Pearson分析COPD-PH组病人血清HMGB1与sRAGE水平相关性，结果显示，血清HMGB1与sRAGE水平呈正相关(r=0.411，P=0.003)。详见图1。
图1 COPD-PH组病人血清HMGB1与sRAGE水平的相关性散点图
2.4 血清HMGB1、sRAGE水平与COPD病人继发PH关系 以COPD病人是否继发PH为因变量，以血清HMGB1和sRAGE水平为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，血清HMGB1和sRAGE水平是COPD病人继发PH的独立危险因素(P<0.05)。详见表4。
表4 Logistic回归分析COPD病人继发PH的危险因素
2.5 血清HMGB1、sRAGE水平对COPD病人继发PH的诊断效能 血清HMGB1和sRAGE水平预测COPD继发PH与COPD的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.811[95%CI(0.723，0.899)，P<0.001]和0.850[95%CI(0.772，0.929)，P<0.001]，灵敏度分别为57.78%，92.22%，特异度分别为80.00%，77.78%，血清HMGB1对应的截断值是5.20 μg/L，血清sRAGE对应的截断值是191.62 ng/L。
使用Logistic回归模型拟合血清HMGB1和sRAGE水平重新得到新变量“PRE-1值”，再次进行ROC曲线分析，发现联合预测COPD继发PH与COPD的AUC为0.902[95%CI(0.838，0.967)，P<0.001]。二者联合时，约登指数最大时灵敏度和特异度分别为84.44%，92.50%，通过Z检验，二者AUC比较，差异无统计学意义(Z=0.645，P>0.05)。详见图2。
图2 血清HMGB1、sRAGE诊断COPD病人继发PH的ROC曲线图
COPD是一种复杂的危及人类健康及生命的疾病，对公共健康造成了重大挑战[8]。COPD继发PH病人的长期预后较差，预后生存期仅为2～5年[3]。临床工作中，疾病进展过程中的早期诊断和及时治疗尤为重要。PH的检测方法主要包括有创检查和无创检查。右心导管插入术虽然是诊断PH的“金标准”，但由于其相对复杂、昂贵且具有侵入性，因此，多普勒超声心动图推荐作为COPD病人疑似PH的主要无创诊断工具[9]。目前越来越多研究人员广泛关注寻找一种无创且易获得的生物标志物，以实现COPD病人的PH早期诊断。
HMGB1属于HMGB家族中高表达的成员，是一种在机体调控中有重要作用的炎症反应介质，参与多种疾病的发生发展过程[10]。正常生理条件下，参与细胞核内DNA损伤修复和维持基因组稳定性；
在病理条件下，可进入到细胞质甚至分泌到细胞外，与受体结合，参与机体炎症和免疫反应。有研究显示，当机体受到外界刺激时，HMGB1可作为预警信号，激活免疫反应，参与炎症反应的调节[11]。朱美爱等[5]研究显示，COPD病人HMGB1表达水平显著高于健康受试者。高增艳等[12]分别测定36例AECOPD病人、COPD稳定期病人及健康查体者血清HMGB1的表达水平，结果显示，健康查体者、COPD稳定期病人和AECOPD病人血清HMGB1表达水平依次升高，提示HMGB1高表达参与了COPD的发病过程，可能是导致AECOPD的重要信号因子。本研究结果显示，COPD-PH组HMGB1水平高于COPD组，高HMGB1组病人AECOPD发生率高于低HMGB1组，表明HMGB1参与COPD的发病过程。Logistic回归分析发现，HMGB1水平是COPD病人继发PH的独立危险因素。ROC曲线分析发现，血清HMGB1水平为5.20 μg/L时，其预判COPD病人发生PH的AUC是0.811，灵敏度和特异度分别为57.78%和80.00%。上述研究表明，血清HMGB1水平可能是预判COPD病人发生PH的关键因子。
RAGE是一种多配体跨膜信号转导的受体，通过与不同的配体结合，参与炎症、细胞生命活动及氧化应激反应等多种病理过程[13]。RAGE有2种存在形式，分别是完整的膜结合RAGE(membrane-bound RAGE，mRAGE)和sRAGR，二者均在细胞外表达，可与特异性配体结合，但不能直接参与信号转导[14]。Sharma等[15]研究显示，sRAGE竞争性结合RAGE配体，阻碍炎症发展，从而维持机体内环境稳定。Pratte等[16]研究表明，sRAGE可作为COPD的生物标志物。本研究结果发现，COPD-PH组sRAGE水平高于COPD组，高sRAGE组病人AECOPD发生率高于低HMGB1组，表明sRAGE与COPD的发生发展有关。同时二元Logistic回归分析结果，sRAGE水平是COPD病人继发PH的独立危险因素。ROC曲线分析发现，当血清sRAGE水平为191.62 ng/L时，其预测COPD病人发生PH的AUC是0.850，灵敏度和特异度分别为92.22%和77.78%，以上研究表明，血清sRAGE水平在早期诊断COPD病人发生PH中具有一定的价值。相关性分析结果显示，COPD继发PH病人HMGB1与sRAGE水平呈正相关，且二者联合预测COPD病人发生PH的AUC是0.902，其灵敏度和特异度分别为84.44%和92.50%，分析HMGB1可能通过调控sRAGE表达诱导呼吸道炎症反应，进而参与COPD的发生发展过程，且HMGB1与sRAGE联合检测对早期预测COPD病人继发PH具有较高的临床参考价值。
综上所述，COPD继发PH病人血清HMGB1与sRAGE水平显著增高，均是影响COPD病人发生PH的独立危险因素，且二者的表达水平可作为早期诊断COPD病人发生PH的重要指标之一，在早期预判COPD病人继发PH具有一定的参考价值。但本研究仅是通过小样本量初步探讨了COPD病人血清HMGB1与sRAGE水平及其对COPD发生PH的预测价值，未深入研究其他组织或血管中HMGB1、sRAGE水平，且二者并未增加HMGB1、sRAGE相关基因敲除和过表达方面的细胞动物研究，故本研究具有一定的局限性，仍需今后深入探讨。
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