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云南省玉溪市中医医院,云南 玉溪 653100 【关键词】:抗焦虑;抗抑郁;天然药物;民族药;研究进展 【中图分类号】R971+.43 【文献标识码】B 【文章编号】1007-8517(2009)03(上)-0022-04
随着社会的发展,人们生活工作节奏在加快,竞争日益激烈,人们在享受不断提高的物质生活水平的同时也承受着由生活压力加大所导致的越来越大的精神压力,造成情绪低落､厌世､失落､烦躁､沮丧､紧张､抑郁以及情绪和精神失常,使抑郁症发病率不断提高,影响现代人的生活｡近几年来抗焦虑,抗抑郁的药物筛选和研究成为了大家非常关注的热点,也是国家科研支持的重点对象｡天然药物,尤其是民族药是获得有效先导化合物,甚至是新药的重要源泉,对这一巨大的资源库开展系统筛选和研究,必将加速取得重大发现的机率和进展,本文对近年来在抗焦虑与抗抑郁的天然药物研究方面所取得的成绩与进展进行了综述,以期对临床和新药研究有所帮助｡
1 焦虑症
焦虑是任何人都可以感受到的体验,是一种不愉快及难以言状的担心体验,并伴有躯体症状｡焦虑症并非如此,它还意味着因焦虑所致的明显精神压抑和功能障碍｡适当的焦虑可以促进社会的发展,但过度的焦虑则会给患者的学习､生活､工作带来不同程度的影响,使患者的身心受到伤害｡焦虑症以广泛和持续性焦虑或反复发作的惊恐不安为主要特征,常伴有自主精神紊乱肌肉紧张与运动不安｡临床上分为广泛性焦虑(慢性焦虑)和惊恐障碍(急性焦虑)｡前者是常见的表现形式(一般无特指是指前者),发病时伴有口干､出汗､心悸､气急､尿频､尿急与头痛､轻微震颤､坐卧不安,并且入睡困难?鸦后者在无特殊的恐惧性处境时,感到惊恐体验,伴有濒死或失控感,严重的自主神经功能紊乱｡
2 抑郁症
抑郁症是一种常见的精神疾病,其引发的主要原因是中枢去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)､多巴胺(DA)这些特定的神经递质的水平过低及其受体功能低下,临床表现为情绪低落､悲观､睡眠障碍等,严重者常有自伤冲动或自杀念头｡我国目前约有3600万患者,而实际就医的不足34%,国外70%的抑郁症患者没有得到治疗,原因主要是由于精神病成因不明及我国普通人群对心理健康知识和精神疾病预防知识的知晓率不足,据权威机构统计,抑郁症患者到内科的就诊率为82%,而到精神科的仅为18%｡一项调查显示,上海综合医院的内科医生对抑郁症的识别率仅为21%,70%以上的医生通常把抑郁症诊断为神经衰弱､各种神经官能症等｡同时,由于许多人对抑郁症认识不足,患上抑郁症后都不认为自己得了病,不到精神科治疗,部分患者自行服用安定等药物克服由抑郁症引起的失眠症状,使躯体症状的不适掩盖了真正的心理问题抑郁是导致自杀的最主要原因,抑郁症患者自杀行为经常发生,有自杀行为者中大概70%患有抑郁症,女性患病率为男性的2倍｡有专家预测,国际上抑郁症及药物的研究将成为21世纪前25a的重点课题｡1996年在香港召开的“情感疾病会议”预测21世纪为“抑郁症世纪”｡因此,疗效确切､安全性高的抗抑郁药物逐渐成为研发热点｡
3 焦虑症和抑郁症作为一种发病率较高的精神障碍,药物治疗是主要的治疗方法
传统西药类抗焦虑､抗抑郁药治疗指数窄､耐受性差,合并用药时易发生相互作用,影响药效及病人依从性｡为寻求更安全､有效､不良反应更小价格低廉的抗焦虑抗抑郁药,越来越多的研究者将[光投向资源丰富的天然植物,尤其是中草药方面｡
3.1 中药抗焦虑的化学成分和作用机理[1]
中药抗焦虑化学成分研究基本上是在动物模型上确证其提取物具有生物活性的前提下进行化学分离的｡一般认为MAO抑制剂具有抗抑郁焦虑作用｡最近,国内外学者研究发现补骨脂素和异补骨脂素,黄连中药根碱,串果藤中草素和异甘草素具有MAO抑制作用,可作为潜在的抗焦虑剂?鸦针对抑郁焦虑症发生相关的神经递质和受体已开展研究,银杏叶主要活性成分银杏内脂具有增加大鼠纹状体和边缘系统多巴胺含量,抑制DA代谢,保护神经末梢作用,其中银杏内脂B对大鼠海马神经细胞具有保护作用｡印度发现大鼠口服银杏酚酸共轭物能显著影响鼠脑各部位5-HT.NA.DA及其代谢产物的含量,这有可能是银杏叶抗抑郁､焦虑又一类有效成分｡荔枝科植物果实中3种异喹啉类生物碱表现出5-HT .A受体的激动样作用｡琥珀酸具有兴奋5-羟色胺能神经系统的作用,卡瓦胡椒碱根提取物具有抗焦虑作用｡苯二氮受体已成为研究抗焦虑中药成分的作用靶点之一｡白杨素､芹菜素､椴树属植物Filiatomentosa花中黄酮醇及贯叶连翘中amentoflavone､内蒙黄芪根提取物中的倍半萜,GassiaSianea提取物中的酚类､anakol以及从Bacopami neie ra提取物中的苷类 bacosideA均能作用于苯二氮受体具有抗焦虑作用,这为成功地发现新型抗抑郁焦虑药物提供新途径｡
3.2 具抗抑郁活性的民族药
抑郁症在中医属″郁症″范畴,以肝气郁结､痰火内郁､心神失养为主要病机,治则以理气为先,调中为本｡故近来对抗抑郁中草药的研究,也多集中在理气(槟榔)､平肝(罗布麻)､化痰开窍(石菖蒲)､温肾助阳(巴戟天､附子)､益气健脾安神(人参､刺五加)､活血(银杏)类中药｡
3.2.1 理气类
傣族药槟榔(Areca catechu nut):棕桐科槟榔属植物｡在云南西双版纳和东南亚的热带地区是一种常用的民族药,具行气导滞之功｡小鼠强迫游泳及悬尾实验表明其抗抑郁作用与吗氯贝胺(单胺氧化酶A选择性抑制剂)效果相似｡槟榔的二氯甲烷馏分与其抗抑郁作用有关,而其生物碱无此作用【2】｡
3.2.2 平肝类
拉祜族药罗布麻(Apocynum venetum L.)是夹竹桃科的民族药用植物｡具有清热平肝､强心利尿之功｡其叶提取物在30-120 mg/kg的剂量范围能缩短强迫游泳大鼠的不动时间,其抗抑郁作用可能与提取物中主要的类黄酮一罗布麻甲素､异槲皮素有关【3】｡
3.2.3 温肾助阳类
纳西族药巴戟天(Morinda officinalis How)是茜草科巴戟属的民族药用植物｡具补肾助阳､祛除寒湿之功｡动物实验表明,其根乙醇提取物及其水可溶部分均具较强的抗抑郁活性【4,5】｡临床试验显示其水提取物以精神性症状､躯体形式障碍症状和抑郁症状为其主要靶症状｡以口干､便秘为最常见副作用,往往程度较轻,耐受性较好【6】｡
彝族药附子(Aconiti tuber)是毛茛科植物乌头(Aconitum car-michaef)的子根｡云南很多少数民族用来温肾助阳､祛寒回阳､祛寒湿止痹痛｡其低毒性的产品TJ-3021,可降低反复寒冷应激(repeated coldstrem,RCS)小鼠大脑去甲肾上腺素(noradrenaline,NE)含量,提高延髓五羟色胺(5一hydroxytrypamine,5-HT)含量｡
3.2.4 化痰开窍类
石菖蒲(Rhisoma acori tatarinowii)是鸢尾科菖蒲属的药用植物｡功能祛痰开窍､醒脑宁神,是传统中医和滇中地区很多民族医生治疗精神疾病的常用药之一｡其水煎剂在小鼠悬尾､强迫游泳模型显示抗
抑郁作用,并呈一定的剂量效应｡石曹蒲中的α-细辛醚能提高小鼠全脑单胺类物质5-HT的含量,这可能与抗抑郁作用有关【7,8】｡
3.2.5 益气健脾安神类
人参(Panax ginseng C. A. Mey) 为五加科人参属植物｡具有大补元气､补脾益肺､安神增智等功效｡人参的主要成分是人参皂苷,含量约为4%,对中枢神经系统､免疫系统､心血管系统､内分泌系统､血液系统､延缓衰老等多方面均具有一定的药理作用｡动物实验表明,人参根皂苷､人参茎叶皂苷皆具抗抑郁活性【9】｡
刺五加(Acanthopanax senticocus ( Rupr et Maxim:)Harms)为五加科植物｡云南西双版纳的傣族群众不仅用来治病,还把其作为一种蔬菜来日常食用｡刺五加具有益气健胃､补肾安神之功效,多用于治疗体虚乏力､食欲不振､腰膝酸痛和失眠多梦｡其叶中含槲皮素及其相关的黄酮苷类化合物,其含量达37.25%【10】｡动物实验表明,刺五加有抗疲劳､抗应激作用,还对中枢神经系统､免疫系统和内分泌系统有双向调节作用｡临床研究提示,刺五加能改善人的自我感觉､记忆力和注意力,提高人的情绪和工作能力,并使睡眠正常｡以刺五加胶囊(每粒含刺五加的醇提取物250 mg)对54例轻､中度抑郁症与丙咪嗪进行单盲对照试验,临床疗效相似【11】｡
3.2.6 活血类
银杏(Ginkgo biloba L.)为古老的银杏科银杏属植物,是著名的活化石｡叶和果都能药用,具活血化瘀､益智安神作用｡其叶提取物EGB主要有效成分为黄酮类和萜类内酯,能有效清除自由基,具神经保护作用｡能减弱CRH活性,提高抑郁症患者的认知功能,改善非快速[动相睡眠;提取物EGB761(含黄酮24%)能影响5-HT的重吸收;在浓度大于32mg/ml后,减少5-HT的重吸收, 2mg/ml时达到80%的抑制率【12】｡一项针对慢性综合应激法抑郁大鼠模型的对照实验发现,银杏叶提取物(EGb)治疗组四周后,抑郁大鼠行为改善,海马CA3区脑源性神经营养因子(BDNF)阳性神经元面积比增加,而EGb联合盐酸文拉法辛(venlafaxine)组对大鼠行为的改善及海马CA3区BDNF阳性神经元面积比或反应强度的增加均优于单一用药组【13】｡
3.2.7 其他
贯叶连翘(Hypericum perforatum L.)藤黄科金丝桃属的哈尼族药用植物｡在传统中医中并无治疗抑郁症的应用,但在欧美已有很长的应用史｡对轻､中度抑郁症的疗效确切,但对于重症抑郁的疗效尚不确切｡能抑制单胺氧化酶(MAO)活性及突触对5-HT,NE､多巴胺(dopamine, DA)､谷氨酸的摄取;长期应用能延迟下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)控制中心作用,预防应激所导致的特定大脑区域基因表达的改变｡对孕前及孕期小鼠给予治疗量喂饲,不影响子代生理发育､成熟｡贯叶连翘与SSRIs(舍曲林､帕罗西汀)或5-HT､非肾上腺素重摄取抑制剂(奈法唑酮)合用,可引起5-HT综合症【9】｡
3.3 抑郁活性成分及药理机制
已发现的抗抑郁活性植物成分主要有苯并二蒽酮类､黄酮类､低聚糖类､间苯三酚类､皂苷等化合物｡
3.3.1 黄酮类 黄酮类化合物能抑制MAO活性,影响5-HT的重吸收,起到抗抑郁的作用｡如:无毒棉花籽分离的黄酮苷(CTN-986)能够对高浓度的皮质酮造成的PC12神经细胞损伤产生保护作用,与5-HTI A有较强结合率?鸦银杏叶提取物(EGB761)影响5-HT重吸收?鸦甘草中黄酮对MAO有抑制作用;金丝桃黄酮升高5-HT,DA,NA浓度;金丝桃苷具MAO抑制作用;金丝桃中黄酮醇能抑制MAO-A活性;山奈酚､芹菜素､5,7-二经基黄酮皆是潜在的MAOI【12】｡
3.3.2 皂甙类 人参根皂甙､茎叶皂甙与丙咪嗪､生理盐水对照试验显示,它们在低剂量组(50mg/kg)和高剂量组(200mg/kg)均能显著缩短强迫游泳小鼠不动时间【14】｡人参皂甙可抑制环腺苷单磷酸(cAMP )二酯酶,从而升高cAMP水平,还可通过增加垂体促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone, ACTH)含量而引起血清皮质酮含量的改变;人参皂甙抗抑郁作用的机制可能与此有关｡人参皂甙能降低脑内游离型NE,DA,5-HT含量,从而使中枢神经系统突触部位结合型递质含量增高【15】｡
3.3.3 低聚糖类 菊淀粉型六聚糖和七聚糖可能是巴戟天醇提取物的有效成分,且它们之间可能有协同作用｡巴戟天寡糖(主要是菊淀粉型六聚糖､七聚糖),在大小鼠强迫游泳模型､大鼠低速率差式强化程序及获得性无助抑郁模型,模型中显示出抗抑郁活性,且量效关系呈行为药理学特有的“U”型曲线【4,5】｡
3.3.4 苯并二蒽酮类 金丝桃素､伪金丝桃素在体外应用时能抑制MAO活性,另外,还可选择性抑制mAch ( m-acetylcho-line)受体及σ受体【16】｡
3.3.5 间苯三酚类 贯叶金丝桃素呈剂量依赖性抑制大鼠腹腔细胞再摄取5-HT,而且还可拮抗DA,NE,GABA的再摄取,但对L一谷氨酸的摄取抑制作用较弱【16】｡
4 具抗抑郁作用的中药复方
中医临床一般将抑郁症分为肝郁气滞､肝郁脾虚､心脾两虚及肝肾阴虚型,分别用柴胡疏肝散､逍遥散､归脾汤､六味地黄丸治疗,吕氏依此辨证施治,与三环类抗抑郁药(阿米替林或丙咪嗪)进行对照试验,结果治疗组总有效率为89.47%,优于对照组(总有效率66-67%,P2也显示温和的抗抑郁作用【18】｡
4.2 菖欢1号(石菖蒲､合欢皮等) 具健脑益智､化痰通络､和肝解郁之功｡应用高效液相､电化学等技术,观察其对大鼠抑郁症模型脑内单胺类神经递质的影响,并与阿米替林对照,发现它能升高下丘脑､海马NE､纹状体､大脑皮层DA含量,并降低其代谢率;降低3,4-羟基苯乙酸(DOPAC)含量,且DOPAC/DA下降,而对5-HT系统作用不明显【19】｡以其对54例抑郁性神经症患者进行治疗,与30例阿普唑仑治疗组做对照,治疗八周后,有效率为87%,与对照组无显着性差异,但治疗后HAMD总分低于对照组【20】｡
4.3 郁乐疏(含柴胡､郁金､丹参､延胡索､栀子､石菖蒲)以疏肝活血为主法,20ml/tid治疗卒中后抑郁(20例)4,8,12周后,反映抑郁程度的Hamilton抑郁量表､Zung抑郁自评量表分及反映神经功能缺损的斯堪的那维亚神经卒中量表､
生活活动量表Barthel指数变化情况与空白对照组(20例)相比有显著性,与盐酸氟西汀组(21例,20mg/qd晨服)无显著性差异【21】｡
4.4 滋补药(NTDs,由人参根､淫羊藿､茯苓等组成) 温补肾阳,临床常用此类药物治疗抑郁症患者意志减退､疏懒退缩症状｡在强迫游泳小鼠模型中有延长效用,不似丙咪嗪的短期效应｡
4.5 其他大多局限于临床报道,且常非双盲对照,说服力欠佳｡如:小柴胡汤(90例,总有效率78%)､百合地黄汤(30例,总有效率86.7%)､黄连阿胶汤(38例,总有效率92%)【22】等｡
5 结语
目前的研究尚存一些不足之处:①抗抑郁机制研究多集中在单胺类神经递质,而抗抑郁中草药多存在多种有效成分､多个作用位点,难以完全澄清;②尚缺乏药物安全性的系统实验依据;③临床试验较少随机双盲对照试验;④由于中医讲求辨证论治,同一方药对不同类型的抑郁症疗效可能有差异,甚至差异很大,而目前尚无此方面的对照研究｡
研究表明,单胺受体变化及非单胺物质(如毒蕈碱､糖皮质激素､GABA, NMDA-谷氨酸等)的改变与疗效有关,抗抑郁药能保护神经元,修复和逆转慢性应激所致海马等部位的结构改变?鸦 通过降低异常升高的皮质激素水平,提高中枢皮质激素受体的敏感性,促使神经传递功能正常化?鸦 促进神经生长因子的合成,改善突触功能,从而改善递质传递【23】｡这为全面探讨抗抑郁中药作用机制提供了新的研究途径｡目前已有一些针对这些方面的研究,但尚待更全面的研究｡
有关单一成分与多个成分作用的分子生物学药理机制尚待进一步研究｡同时制剂标准化､量效关系研究亦尚待完善,以了解最佳剂型､剂量､适应症｡已有研究表明,抗抑郁中草药与其他抗抑郁药联合应用疗效更佳【13】,此方面尚待更多证据｡另外,中草药相对较为安全,若能明确其安全性(包括与其它药物的交互作用)及长期疗效好､预防复发的优势,对其应用前景会更有利｡
6 问题与展望
中医药和民族药治疗焦虑症需辨证分型而制成成药,只能应对焦虑症共有症状进行治疗,体现出中医药通过整体调节达到治病目的的特点｡目前中医研究治疗焦虑症基本停留在临床方面,而相关的基础药效学研究与国外相比相差甚远,我们可以充分利用有效的焦虑动物模型做好中药抗焦虑剂的基础药效学研究,遵循中药新制剂开发的一般规律,研制出治疗焦虑症的高效制剂｡
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(收稿日期:2009.1.22)
