【www.zhangdahai.com--村官述职报告】
脑膜瘤是颅内仅次于胶质瘤的常见原发肿瘤，占脑肿瘤的10%～15%，几百年来，一直受外科医师的关注，其主要以手术治疗，但辅助治疗也极为重要[1,2]。细胞因子和生长因子通过脑膜瘤的自分泌和旁分泌效应产生，而这些因子经过与脑膜瘤上特异受体相结合，调控脑膜瘤的增殖[3,4]。这些因子的研究为脑膜瘤的辅助治疗提供了新途径。
一、生长因子及其作用
1、血管内皮生长因子（vascular endotheliar growth factor,VEGF）又称血管通透因子（vascular permenbility factor,VPF），是1989年由Fferrare等从牛垂体的滤泡星状细胞中提取的1种糖蛋白，是1种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂原，可通过与VEGF受体(VEGFR)特异性结合，从而刺激血管内皮细胞增殖和血管通透性增加，促进新生血管生成，在脑膜瘤的生长和转移中发挥重要作用。其家族有6个成员：VEGF-A（通常所指的VEGF）,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E以及胎盘生长因子[5],均为同源二聚体蛋白，且具有相似的空间结构，分别定位于不同的染色体。目前已发现的VEGF受体（vascular endotheliar growth factor receptor,VEGFR）有5种，其中有3种属于酪氨酸蛋白激酶受体超家族，VEGF-1（Flt-1）、VEGFR-2(KDR/FIk-1)、VEGFR-3(FLt-4)，不同受体具有各自特异的生物学特性。VEGF主要通过VEGF-1和VEGFR-2在内皮细胞上发挥作用[6]。VEGFR-2在体内外触发细胞内信号转导机制中均发挥作用，为发挥作用的主导受体，可与所有形式的VEGF相互作用[7],其为诱导内皮细胞增殖和分化的主要介质，与VEGFR-1共同完成血管的新生。VEGFR-1能以可溶形式存在，因为对VEGF而言它的胞外部分比VEGFR-2更具有亲和力[8]。VEGF的另外两种受体是Npn-1 和Npn-2，它们是1种非酪氨酸激酶跨膜蛋白，细胞内部分比较短，不能介导Semaphorin的信号转导。Merrill等[9]报到在正常大脑组织中可检测到低水平的VEGF表达，但意义并不清楚。谢尚闹等[10]用免疫组化方法检测，发现正常脑膜组织不表达VEGF，而脑膜瘤中均有不同程度的VEGF蛋白表达。
2、血小板源生长因子（PDGF）: PDGF家族包括PDGF-AA和PDGF-BB及其相应受体包括PDGF-α-R和PDGF-β-R。除PDGF-α-R外，其余成员的mRNA均在脑膜瘤细胞中检出，且在绝大多数脑膜瘤培养上清液中发现PDGF-AA和PDGF-BB。PDGF可刺激脑膜瘤细胞的增殖，外加PDGF（主要是PDGF-BB）以剂量依赖关系促进培养脑膜瘤细胞增殖，且PDGF抗体可显著抑制脑膜瘤培养液提取液所刺激脑膜瘤细胞的增殖[11]。徐广明等[12]研究揭示了PDGF在脑膜瘤生长于发生过程中的作用，表明PDGFB链可以作为反义基因治疗脑膜瘤的优选靶向。
3、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）:由垂体和下丘脑分泌的多肽，可以促进细胞，特别是内皮细胞增殖的蛋白因子家族，在细胞的生长、分化中起关键作用，与血管的生成，伤口的愈合和胚胎发育有关，对某些祖细胞的分化具有抑制作用。FGF及其相应受体皆在脑膜瘤细胞中表达，且FGF亦以剂量依赖关系促使无血清培养液中脑膜瘤细胞的增殖，故认为FGF参与脑膜瘤细胞自分泌生长刺激环路[13]。姚曙光等[14]研究显示，FGF-1和FGFR-1在正常脑组织和脑膜瘤组织中均有表达，并且在高病理级别组的表达显著强于低病理级别祖，二者与脑膜瘤病理分级密切相关。这提示FGF-1的促有丝分裂活性可能对脑膜瘤细胞的增殖有重要作用。
4、胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor,IGF）: IGF包括IGF-I和IGF-II，它们及其相应的受体的mRNA均在脑膜瘤细胞中表达，并在培养的脑膜瘤内检到IGF-I和IGF-II。在正常对照的脑膜瘤中IGF-I及其受体mRNA的存在，这提示IGF-II可能是主要的脑膜瘤生长调控因子。另外。IGF亦以剂量依赖关系刺激脑膜瘤细胞DNA的合成[15]。所以IGF确系脑膜瘤自分泌刺激因子。
5、其他生长因子：表皮生长因子及其受体，脑膜瘤细胞及其微粒体中含有EGF受体，但EGF在脑膜瘤细胞培养上清中仍未检出，故推测其可能以旁分泌方式参与脑膜瘤增殖调控[4].此外，转化生长因子等亦可能参与脑膜瘤的调控。
二、细胞因子及其作用
1、白细胞介素（IL）既往认为IL是淋巴细胞产生的细胞因子，但目前发现很多肿瘤细胞均可分泌IL，其中确定与脑膜瘤有关的IL有以下两种类型。
（1）IL-6:众多实验表明，IL-6为脑膜瘤的自分泌因子。1994年Todo首次在培养细胞中发现IL-6mRNA的存在，并利用放射免疫法在其培养上清中检出IL-6[16]。IL-6可促使急性期蛋白合成，血管形成及多种细胞增殖，但其对脑膜瘤的作用尚有争议。Lichtor等采用生物学活性检测却发现，外加IL-6可显著促使培养的脑膜瘤细胞增殖[17]。IL-6通过与细胞表面相应受体结合后刺激gp130胞内部分酪氨酸磷酸化而发挥作用。在不同的组织与细胞中其表现出不同的生物行为，如对大多数肿瘤细胞，IL-6表现出促进增殖作用；但同时IL-6亦抑制少数其它肿瘤的生长。师蔚等[18]研究认为，与IL-6的多效性生物学行为有关，即IL-6本身可能抑制脑膜瘤细胞的增殖，但当其浓度增高到一定程度是却能诱导其它脑膜瘤促增殖细胞因子或受体的表达，从而总体上因IL-6浓度不同而表现出不同效应；亦可能与IL-6在不同亚型脑膜瘤细胞内具体的信号转导机制不同相关，有待于进一步探讨。
（2）IL-1β：是脑膜瘤自分泌增殖抑制因子，Levy采用ELISA法，定量测出脑膜瘤培养上清液中IL-1β的相对浓度，而在正常对照组则尚未检出[4]。外加IL-1β可显著抑制培养的脑膜瘤细胞的增殖[17]这与IL-1β可诱导NK细胞的杀伤活性，从而具有抗肿瘤作用的观点一致。王贵新等[18]研究认为IL-1β与恶性脑膜瘤的发生有关。
（3）其它类型：IL-3为多重集落刺激因子，可促使多种细胞增殖，IL-3对培养脑膜瘤细胞有明显的促增殖效应，推测该作用系IL-3于脑膜瘤细胞表面相应受体结合所致；IL-8为趋化因子的一种，其对某些肿瘤细胞尚表现出增殖效应，本研究表明IL-8在10ng/ml时对脑膜瘤细胞展示最大促增殖效应，但在其它浓度组却并未表现出显著的促增殖效应，故尚不能肯定IL-8对脑膜瘤细胞增殖的促进作用，因体外实验中对某些因子作用的判断应具有剂量依赖关系[19]。
2、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）最初发现这种物质造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化的T细胞产生，又名淋巴毒素，两类TNF基本的生物活性相似，除具有杀伤肿瘤外还有免疫调节，参与发热和炎症的发生[20]。王贵新等[18]研究认为TNF-α与恶性脑膜瘤的发生有关。占世坤等[21]研究脑膜瘤病人术后TNF的表达逐步正常，这与肿瘤切除彻底，瘤周水肿较轻有关。转移瘤及恶性程度较高的星形细胞瘤患者术后血清中TNF的水平仍持续升高，可以认为TNF可以作为预测肿瘤预后的一项指标，进一步研究肿瘤患者TNF的表达，可以为肿瘤的TNF治疗提供理论参考。
三、相关因子在脑膜瘤治疗中的作用
众多学者提出，既然脑膜瘤处在复杂的自分泌和旁分泌生长调控网络中，那么采取某些措施有效地打断其生长刺激环路，则可能会抑制脑膜瘤的增殖[2,3,4]。
1、相关因子拮抗剂Trapidil：Trapidil以剂量依赖关系抑制大多数正常培养脑膜瘤的增殖，同时因为Trapidil具有拮抗PDGF样因子的作用，对外加脑膜瘤培养提取液所刺激脑膜瘤细胞的增殖仍有抑制作用[22]。相关因子拮抗剂Suramin以剂量依赖关系拮抗上述生长因子与其特异性受体结合，抑制脑膜瘤细胞增殖，而且当浓度达100μmol/L时，可使EGF、IGF-I或PDGGF-BB所刺激脑膜瘤细胞完全破坏[23]。
2、Ca2+通道阻滞剂：在培养的脑膜瘤细胞中，当外加Ca通道阻滞剂Verapamin的浓度达1μmol/L时，则可降低EGF、IGF、PDGGF或FGF所刺激脑膜瘤细胞的增殖，但更高浓度不能使抑制效应更明显[24,25]。
随着分子生物学研究的不断进展，为肿瘤的治疗开辟了一条新的途径，细胞因子与生长因子虽然目前尚未见到在脑膜瘤基因治疗中的应用，但随着脑膜瘤分子生物学特性及其联合基因治疗方案的深入研究，脑膜瘤自旁分泌相关因子定会在其基因治疗中发挥出重要作用。
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