【www.zhangdahai.com--村官述职报告】
[摘要] 铅暴露与阿尔茨海默病发病的关联性已被国内外很多实验研究结果所证实。最近试验研究结果显示铅在CP中的蓄积导致了大脑中Aβ含量的显著提高。其机制不完全明了，最近研究进展显示可能与铅影响胰岛素降解酶（IDE）的活性和铅导致APP过度表达有关。
[关键词] 铅； 阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；胰岛素降解酶；海马区β淀粉样蛋白前体
[中图分类号] R743[文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2011）02（c）-０14－０2
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。实验研究发现，铅暴露与阿尔茨海默病的发病有关[1]。而β-淀粉样蛋白（Aβ）在大脑胞外基质的沉积是AD的典型病理特征。最近试验研究结果显示铅在CP中的蓄积导致了大脑中Aβ含量的显著提高[2]。本文就铅导致Aβ蓄积的可能机制研究进展综述如下：
1 Pb影响胰岛素降解酶（IDE）的活性
IDE是一种金属肽酶，广泛参与胰岛素、糖原以及Aβ的清除代谢[3]。IDE 存在于大脑神经细胞和非神经细胞的胞浆、过氧化物酶体以及线粒体中[4]。最近，我们的研究小组已经在大脑脉络丛中检测到了IDE，虽然其与Aβ的代谢清除具体关系尚不太清楚[5]。不过，IDE已经在很多实验中被证明与Aβ的代谢清除有关，例如，有关实验发现IDE相关基因缺失的大鼠脑内Aβ和血浆胰岛素水平均有提高[6]。更有趣的是，神经元中IDE的上调被证明有防止过度表达APP的转基因大鼠产生AD样病理变化的作用[7-8]。因为IDE与Aβ的代谢有关，一些学者试图研究铅暴露后Aβ的沉积是否与铅影响了IDE的活性有关。他们的实验为铅与AD发病的关联提供了证据[9]。Mamta Behl等[10]向大鼠体内注射醋酸铅或等浓度的醋酸钠，用免疫组化的方法监测大鼠脉络丛中的IDE。在体外试验中，脉络膜上皮Z310细胞被铅处理24 h（另一实验组同时给予IDE抑制剂NEM）后评估IDE的活性和Aβ的清除率。另外，他们分别用实时PCR和蛋白质斑迹法检测了IDE mRNA和蛋白质的表达。免疫组化和共焦影像显示，脉络丛顶端组织中有IDE存在的实验组中IDE mRNA和蛋白质的表达没有明显的改变；但与对照组相比，铅暴露后IDE酶的活性却有显著地下降，这与单独用NEM处理的结果相同。有趣的是，单独用铅或NEM处理的实验组中，细胞内Aβ的含量明显增高，而二者联合处理的实验组中Aβ的含量更高。因此他们通过以上试验得出了结论：铅暴露通过改变IDE的活性至少部分增加了血脑脊液屏障中Aβ的蓄积，从而降低了Aβ的代谢和清除[10]。
2 Pb导致APP过度表达
老化是AD发病的主要危险因素，氧化损伤是老化非常重要的机制之一，这点已被证实。最近，氧化损伤却被认为只是老化整个过程中非常简单的一小部分。Basha等认为成人疾病胚胎基础（FeBAD）假说对于许多成人疾病的起源更有说服力。在基因表达的水平上，Basha等基于成人疾病胚胎基础（FeBAD）假说（即许多成人疾病起源于胚胎时期，在器官发育关键期如果发生外伤或者是环境污染会导致程序性改变，例如可引起迟发性功能缺陷的基因表达改变或者是基因特征的改变），为了探讨啮齿动物对环境事件的潜在反应，给大鼠Pb染毒，并监测其整个生命周期APP基因的表达情况[11]。观察结果显示持续暴露于铅的大鼠体内APP（Aβ的前体蛋白）mRNA、APP和Aβ均有迟发性的过度表达（20个月以后）。值得一提的是，CM Bolin等[12]还发现了早期暴露于铅的猴子随着年龄的增长，APP基因的过度表达同时伴有体内高水平的APPmRNA、APP和Aβ的表达。以上均说明脑发育期的铅暴露可干扰随后生命过程中APP的表达，进而影响体内Aβ的含量。
3 评价与展望
Aβ在大脑胞外基质中的蓄积是目前影响较广的AD病因假说之一，而最近研究进展显示铅暴露可以通过影响胰岛素降解酶（IDE）的活性和导致APP过度表达等途径导致Aβ的蓄积。这说明铅是环境中潜在的影响Aβ调节的因素，因此也是AD的病因之一。至于铅暴露是否还通过其他途径导致Aβ的蓄积尚有待于进一步研究。
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（收稿日期：2010-12-13）
