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[摘要] 目的：探讨用他克莫司（FK506）替换环孢霉素A（CsA）后对肾移植术后患者血脂和移植肾功能的影响。方法：选择本院接受同种异体肾移植术后的 41例患者作为研究对象，其中，男21例，女20例，平均（38.2±22.5）岁。针对临床上应用CsA的患者中出现的一些毒副作用，将这些患者用FK506替换治疗随访 1年以上，监测血清肌酐 （SCr）、尿素氮、血脂等生化指标的变化情况。结果：绝大多数受者血脂浓度显著降低，其中12例患者血脂水平已明显正常；肌酐和尿素氮清除率明显改善（P150/100mmHg。
1.2 方法
停服CsA的同时，增加MMF剂量至750 mg，2次/d，2 d后加服FK506。服用剂量的一般标准：0.10～0.15 mg/kg，随后根据血药浓度调整药物剂量。患者血脂异常评定标准参考我国血脂异常防治建议[1]，TG、TC、HDL、LDL 4项中有1项或以上异常就定为血脂异常，其中以TG≥1.7 mmol/L、TC≥5.2 mmol/L、LDL-C≥3.1 mmol/L、HDL-C≤1.0 mmol/L为界限。
1.3 观察项目
术后1个月每周随访1次，情况稳定，则延长至2周1次，时间为1年。①肾功能：测定血尿素氮（BUN）、SCr；②血脂：测定空腹12 h全血血脂，包括总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）；③FK506血药浓度：第1个月每周测 1次，第 2个月每 2周测 1次，以后每月测 1次；观察空腹血糖、尿量、血Cr 的波动幅度。
1.4 统计学方法
计数资料组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验，计量资料采用χ2检验。
2 结果
替代治疗12个月后大部分患者毒副作用消失或减轻。41例患者改用免疫抑制剂FK506后均未出现肾毒性或急性排斥反应。平均血清BUN浓度从（11.49±5.90） mmol/L降到（10.07±5.21） mmol/L；SCr水平从（183.5±82.2） mol/L 降到（154.7±60.4） mol/L，SCr和BUN清除率明显改善（P 3 讨论
高脂血症是肾移植术后使用钙调素抑制剂等药物时的常见现象，主要以高胆固醇血症和高三酰甘油血症为主；而且越来越多的研究表明，这种现象与慢性移植肾失功能有重大关系。Jrdan（1994）的动物实验表明，高脂血症是内膜损伤的加速因子，加速了肾脏疾病的发展，氧化的LDL也可以直接损伤肾小球系膜细胞及引起血管内皮细胞功能异常，最终导致肾小球硬化。动物实验已证明，免疫介导的损伤与高脂血症间有协同作用，可引起慢性血管性排斥反应。
目前器官移植领域中广泛应用的主要免疫抑制剂是CsA 和 FK506，其发挥免疫抑制作用的机制为它们分别与细胞内的 CsA 或 FK结合蛋白结合，虽然二者分子结构完全不同，而且是分别与细胞内不同的免疫亲和素相结合，但却形成了具有相似生物活性的复合物。CsA 和 FK506 作为一种分子胶将该复合物与细胞内的神经钙蛋白黏合在一起，从而阻断神经钙蛋白的生物活性，使细胞内钙依赖性信息通道传导受阻，导致白细胞介素-2合成减少，最终抑制了由 IL-2 介导的 T细胞活化过程[2]。此外， FK506增强HMG-CoA还原酶的活性，促进胆固醇的转运，抑制卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶与脂蛋白的活性，减少脂质的降解[3]。体外研究表明,CsA通过抑制2α-羧化酶的活性及胆汁酸的合成，使胆固醇通过肠道排出减少，血中水平增加；对单独接受CsA治疗的非器官移植患者的研究发现，LDL-胆固醇升高与CsA有密切关系。CsA增加肝脏脂酶活性，降低脂蛋白脂酶的活性，从而使VLDL与LDL的清除减少；CsA是脂溶性药物，在血浆中的转运主要依赖于HDL和LDL颗粒，CsA与LDL结合后可使LDL清除受限，使血中LDL-浓度增加；CsA还可减少激素清除并增强其升高血脂的作用。而 FK506能有效地降低高血压和高血脂的发病率，这些都有利于肾功能的改善[4-6]。本研究认为 FK506延缓慢性移植肾肾病肾功能衰竭进程的机制可能有以下几个方面：①环孢素未能抑制任何导致慢性排斥的因素，长期使用CsA可导致高血压和高血脂，增加心血管并发症的发生率，切换成FK506后，很可能解除了CsA 潜在的毒副作用，从而更好地维持或改善肾小球滤过率。②动物试验表明，FK506对细胞因子及其生长因子的作用不同于CsA，CsA和FK506对IL-2及其受体L-2 R、L-4、L-6和L-10有很强的抑制作用，但 FK506对 IL-10 的抑制作用比CsA更强。本研究发现，FK506替换CsA治疗后可以明显减少患者服用高血压药物的剂量。而以FK506为基础治疗方案的患者组由于肾血管阻力上升不明显，所以高血压发生率较低，因此对高血压药物的需求减少。另外本文还发现替换治疗可以降低血脂水平，减少降脂药物的应用，这是由于FK506对于脂质代谢过程的影响作用远小于CsA[7-10]。本文认为这是与CsA和FK506两者的作用机制有关，与CsA不同的是，FK506可以抑制TGF-β的表达，而TGF-β可促进纤维蛋白形成和平滑肌细胞生成，这些都是与移植物慢性排斥反应有关的因素。因此，应用FK506代替治疗可以明显的改善患者服用CsA所出现的毒副作用。FK506作为一种强有力的免疫抑制剂应用于临床的时间并不长，但它的有效性及安全性已逐渐被大家所认可。在临床过程中，经常能遇到应用CsA的患者由于血脂异常，血压过高以及牙龈增生诸如此类的毒副作用，应用药物不能有效控制，只好通过减少 CsA 的用量来解决，而往往这样的患者极易发生排斥反应。通过该研究，笔者认为上述患者可将 CsA替换成 FK506 可能将收到良好的效果。
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（收稿日期：2010-11-30）
