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[摘要]目的：通过观察丙戊酸钠（VPA）作用后的Wistar 幼鼠的肝功能、瘦素、胰岛素的变化分析对其影响因素。方法：选用SPF级3周龄雄性Wistar大鼠36只，平均体重48 g。并随机分为两组(每组23只) ，空白对照组：经口灌胃等量蒸馏水；VPA组：经口灌胃VPA 300 mg/(kg・d)，每周2次；3个月后检测体重变化、瘦素、胰岛素、血清ALT、血清AST、血清GST、肝MDA、肝GSH以及肝GST。结果：与空白对照组比较，VPA组AST、肝GST、瘦素、胰岛素显著升高（P0.05）。结论：长期应用VPA 会造成肝毒性及心血管系统潜在危险。
[关键词]丙戊酸钠；动物实验；毒理试验
[中图分类号] R332 [文献标识码]A [文章编号]1674-4721（2009）05（a）-０59－０2
Effects of valproate on metabolism in rats and liver toxicity tests
LUO Yunhao,HUANG Hanhui,WANG Yanli
(The third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical College Pharmacy，Guangzhou 510150，China)
[Abstract]Objective: To investigate the effects of valproate sodium(VPA) on hepatic injury and leptin,insulin via the observations of biochemical indicators in immature rat. Methods: Sixty 3-week-old male Wistar rats were randomly divided into two groups: experimental groups(VPA group) and negative control group (23 for each group).After 3 months,test the weight , Serumleptin, Seruminsulin, SerumALT, SerumAST, SerumGST,liver MDA, SerumGSH and the SerumGST. Results: Serum leptin , insulin, AST and liver GST levels in both experimental groups(VPA group) were remarkably higher than the of the negative control group(P0.05）。见表1。
3 讨论
迄今为止，对于研究幼年期长期服用VPA对血清LEP、INS、ALT、AST、GST、MDA、GSH、GST等多因素综合水平影响的研究不多。
3.1 VPA引起体重增加、瘦素水平的具体机制
本实验观察到服用VPA的幼年大鼠，均显著出现了体重增加，同时血清空腹瘦素、胰岛素水平明显高于对照组，这与以往的试验结论相一致。国外对丙戊酸钠对瘦素的影响尚存在分歧，VPA引起体重增加、瘦素水平的具体机制尚不明确，目前初步认为[2]：①VPA可与肉毒碱结合，形成VPA-肉毒碱复合体，从而降低血浆中游离的肉毒碱浓度，导致脂肪酸代谢和糖异生受损，葡萄糖消耗增加低血糖刺激下丘脑中部神经元引起摄食增加。②VPA是脂肪酸的一个分支，可与长链脂肪酸相互竞争，使血糖水平降低，从而使下丘脑糖受体的刺激降低，影响中枢性饮食调节，使进食量增大。③VPA通过作用于下丘脑神经元而降低交感神经系统的活性，引起热能产生减少。上述三种机制最终都会引起脂肪沉积量增加，瘦素水平上升。因此笔者认为，血清瘦素水平的升高是肥胖的结果而不是引起肥胖的原因，此观点与国外学者一致。与瘦素一样，国外对VPA引起胰岛素水平变化的具体机制并未完全明了，非肥胖病人服用VPA后，其胰岛素水平亦高于对照组中的非肥胖病人，说明服用VPA后，肥胖病人的胰岛素水平的增高不仅仅是体重增加引起的结果。因此，本研究推测VPA引起体重增加的发病机制可能与胰岛素有关，胰岛素是引起体重增加的原因，而不是体重增加后的结果。
3.2 GST分布
GST是一项对肝损害特异性及敏感性均较强的酶，且肝组织含量丰富，GST和ALT的共同测定对慢性肝损害的诊断价值优于ALT。本研究结果与霍晓筠等[3]的临床报道相似，由于AST主要分布在心肌，其次在肝脏、骨骼肌、肾脏等组织中，推测药物反应可能涉及到心肌、骨骼肌、肾脏等组织。本研究用药组血清ALT和GST均未见升高，提示VPA尚未对肝细胞膜造成严重的损害。
3.3 GSH与VPA的关系
同时，本实验也观察到，VPA的作用尚未出现MDA含量的改变，但这不能否认过氧化反应在药物致肝损伤中的作用。Isojarvi等[4]研究VPA肝毒性机制时提出VPA先致肝细胞GSH耗竭到一定程度后才出现脂质过氧化，最后引起细胞毒作用。而GST是一类与肝脏解毒有关的酶[5]，催化GSH与化学物质的亲电子基团结合，最终形成硫醚氨酸排出体外。本实验中VPA对GST活性的诱导作用，推测可能通过催化GSH与VPA代谢产物4-烯-VPA结合起作用。
4 结论
长期服用抗癫痫药VPA对幼年期瘦素水平影响大，对幼年期容易引起脂代谢紊乱，影响幼年期的生长发育;VPA对幼年期胰岛素水平影响大，容易出现肥胖。胰岛素水平的升高亦增加了糖尿病、心血管疾病的发病概率，同时可引起机体抗氧化能力降低，提示临床应用时应对该两个系统加强观察，合理调整药量及时间。
[参考文献]
[1]李玉华,丰连功.102例癫痫患者丙戊酸钠血药浓度监测分析[J].中外健康文摘(医药月刊),2008,(2):14-15.
[2]Demir E,Aysun S.Weight gain associated with valproate in childhood[J].Pediatr Neurol,2000,22:361-364.
[3]霍晓筠,王富伟.丙戊酸钠对儿童肝脏酶活性的影响[J].辽宁药物与临床,2001,(3):35.
[4]Isojarvi JI,Rattya J,Mylla VV,et al.Valproate,lamotrigine and insulin-mediated risk in women with epilepsy[J].Ann Neurol,1998,43:446-451.
[5]陈智清,倪龙娟.有效血浓度丙戊酸钠对儿童肝功能的影响[J].浙江医学,2006,(10):869-870.
(收稿日期：2009-03-09)
