儿童应用抗组胺药可选择 抗组胺药的合理应用

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　　【摘要】 组胺H1受体拮抗药是抗过敏药，虽然这类药物在抗过敏反应中的作用是肯定的，但随着临床上的广泛应用，其不良反应也越来越多，有些甚至相当严重。�
　　【关键词】抗组胺药
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　　抗组胺药分为H1和H2受体拮抗药，虽然这类药物在抗过敏反应中的作用是肯定的，但随着临床止的广泛应用，其不良反应也越来越多，有些甚至相当严重。因此，应高度重视此类药物的合理使用，尽量避免不良反应的发生。�
　　1 组胺、抗组胺药及其分类�
　　1．1 组胺是重要的自体活性物质，主要存在于肥大细胞与嗜碱性粒细胞的颗粒中，胃肠黏膜层与神经组织中也有较大量的组胺。在寒冷、烫伤、外伤、毒虫咬伤等因素引起组织破坏或发生变态反应时，会导致组胺释放。组胺对机体的作用主要是引起腺体兴奋、非血管平滑肌收缩和血管平滑肌松弛。组胺受体分为两类，一类称H1受体，与组胺的血管扩张、毛细血管通透性增加及非血管平滑肌收缩等有关，另一类称H2受体，与组胺的刺激胃酸分泌作用有关。�
　　1．2 抗组胺药在结构上与组胺相似，可通过竞争组胺受体而阻断其对外周组织的效应。抗组胺药为H1和H2受体拮抗药，前者主要用于治疗因组胺释放引起的变态反应性疾病，用于治疗枯草热，缓解荨麻疹和瘙痒，减轻毛细血管通透性增强所致的水肿，辅助肾上腺素对抗过敏性休克，后者仅选择性对抗菌素胃酸分泌，用于消化性溃疡。�
　　2 组胺H1受体拮抗药的分代及作用特点�
　　2．1 第一代H1受体拮抗药 即指传统的抗组胺药，具有良好的抗过敏作用和止痒效果，且价格便宜，治疗过敏性皮肤病及晕动病疗效可靠，但因具有明显的中枢抑制和抗胆碱作用，可引起嗜睡、口干等不良反应，且作用时间短，口服2~4次/d，影响用药者的日常生活、学习和工作，已越来越不适应现代快节奏的生活，使其应用受到一定的限制。其代表药有：马来酸氯苯那敏、苯海拉明、赛庚啶、酮替芬、异丙嗪等。其中赛庚啶、酮替芬、异丙嗪除具有抗组胺作用外，还兼有抗另一致敏递质５－羟色胺的作用。�
　　2．2 第二代H1受体拮抗药
　　第二代H1受体拮抗药主要是为了克服第一代的嗜睡、口干等不良反应而产生的，大多不具有脂溶性，不易通过血脑屏障，因而中枢抑制作用不明显，故又被称为非镇静性抗组胺药。此类药最突出的特点是中枢抑制作用轻微，且多数为缓释长效制剂，口服1或2次/d，给患者服用带来方便，但具有心脏毒性的不良反应。其代表药有特非那定、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定等。�
　　2．3 第三代H1受体拮抗药 自从发现第二代H1受体拮抗药具有心脏毒性后，国外很快就上市此类药物的替代品－非索非那定和诺司咪唑，国内也有地氯雷他定生产，这些替代品即为第三代H1受体拮抗药，其显著特点就是与其他药物相互作用小，不会造成心脏组织的损害。�
　　3 组胺H1受体拮抗药的主要不良反应�
　　3．1 中枢抑制作用
　　这是第一代H1受体拮抗药最主要的不良反应。由于在中枢神经系统和周围组织中均有H1受体，前者与警觉有关，后者与过敏反应有关，第一代H1受体拮抗药具有脂溶性，能够透过血脑屏障，故可与中枢神经系统的H1受体结合引起嗜睡。第二代H1受体拮抗药与第一代H1受体拮抗药的重要区别就是大多无中枢抑制作用，不引起嗜睡，但是，这一作用是相对的，而不是绝对的。临床实践表明，几乎每一种非镇静性抗组胺药都有出现嗜睡的可能性。例如，有些研究发现西替利嗪在每日5 mg剂量时，部分患者就可出现嗜睡反应。阿司咪唑动物实验证明，当用低剂量时中枢神经系统内的含量甚微，但用超大量时，中枢神经系统与周围组织中阿司咪唑分布无关。其他新型抗组胺药也都有此规律，由于患者存在个体差异，多数人服用一定剂量的新型抗组胺药无困倦，少数人却可产生困倦。�
　　3．2 抗胆碱作用
　　这是第一代H1受体拮抗药的另一个主要不良反应。肥大细胞和嗜碱细胞表面有许多胆碱受体，胆碱受体的激动可使其释放化学物质，胆碱受体的抑制在一定程度上也可抑制过敏反应的发生，所以对抗胆碱作用要一分为二；抗胆碱与抗过敏的协同作用应视为药理作用，抗胆碱引起的口干舌燥、便秘等一系列不适应症状应视为不良反应。�
　　3．3 心脏毒性 这是第二代H1受体拮抗药最主要也是最严重的不良反应。文献记载，传统的抗组胺药苯海拉明有奎尼丁样作用，可使QT间期（心室去极化和复极过程）延长。第二代抗组胺药由于广泛应用在一些先进国家，药物不良反应监测做得较好，使之及时发现阿司咪唑、特非那定等可引起心脏毒性，表现为QT期间延长，在此基础上可发生尖端扭转型室性心动过速（TDP）。TDP是一种严重的心律紊乱，如果处理不当可发生室颤，甚至出现心脏停搏而死亡。1997年4月，美国FDA决定停止特非那定在美国市场的销售。�
　　引起该不良反应的原因有三点：①由其化学结构决定。此类药物大多只有在超剂量、长时间服用后才会引起心脏毒性，但特非那定和阿司咪唑在较低浓度时就容易引起QT间期延长。阿司咪唑不仅本身有延长QT间期及引发TDP的作用，其体内代谢物去甲阿司咪唑也有较强的作用，加上该代谢产物消除较慢，即使停止用药，其致TDP危险性的持续时间也较强;②该类药物主要通过CYP3A4酶代谢，该酶代谢途径能够被多种物质阻断，其中尤以咪唑类抗真菌药如酮康唑、伊曲康唑，大环内酯类抗生素如红霉素等为甚。阿司咪唑、特非那定均是CYP3A4的底物，若与CYP3A4酶抑制剂同时使用，由于抑制了CYP3A4酶的活性，使其代高等谢减慢，体内血药浓度升高而更易引起QT间期延长和TDP;③有些人先天缺乏CYP3A4酶，使药物不能代谢，在体内蓄积，导致毒性产生。因此，美国FDA要求阿司咪唑药盒说明中强调规定剂量服用，不要与酮康唑、伊曲康唑、红霉素、西咪替丁等酶抑制药同用。�
　　3．4 体重增加 该类药物在抑制皮肤黏膜内H1受体的同时，也可抑制胃幽门部的H1受体，使胃的排空加速，致使食欲增加而造成体重增加。一般在长期服用H1受体拮抗药情况下会引起体重增加，酮替芬、赛庚啶都有类似报道，国内外阿司咪唑报道较多，也最为严重。国外报道阿司咪唑引起体重增加的不良反应为3．6％，而国内有人报道这一不良反应明显高于国外。�
　　4 临床应用中应注意的事项�
　　4．1 第一代H1受体拮抗药 ①高空作业、驾驶员、机械操作、危险工种、精细工种人员应禁用或慎用。②用药剂量不要过大，避免与含有马来酸氯苯那敏、异丙嗪等抗组胺药的复方感冒制剂同时使用。③避免与对中枢神经系统有抑制作用的药物（如酒、镇静催眠药、抗精神病药）同时使用，尤其是儿童、老年人。④避免与抗胆碱药、三环类抗抑郁药同用。⑤青光眼患者、前列腺肥大者应慎用，尽量选用抗胆碱作用轻微的药物。⑥新生儿、孕妇及哺乳期妇女禁用苯海拉明。�
　　4．2 第二代H1受体拮抗药 ①禁止与CYP3A4酶抑制剂大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药同时使用；②心脏疾病患者避免使用；③电解质紊乱者（如低血钾症、低血钙症、低血镁症等）避免使用，因电解质紊乱可影响心肌的除极，导致心电图上的QT间期延长；④高空作业、驾驶员、机械操作人员等不得不使用抗组胺药时宜选用氯雷他定、地氯雷他定，因为部分患者使用其余的此类药后仍有不同程度的镇静、嗜睡作用；⑤孕妇及哺乳期妇女禁用。鉴于妊娠期服用氯雷他定的孕妇所生男婴尿道下裂，欧洲专利药品委员会（CPMP）建议修改氯雷他定的使用信息，不推荐在妊娠期使用；⑥尽量不超过该类药物的推荐剂量，病情较重者可以联合适应用不同类型的抗组胺药，以提高疗效，为防止耐药性的发生，抗组胺药可交替使用。�
　　总之，在使用H1受体拮抗药时，应根据应证选用药物，避免不合理的联合用药，避免超量、长期使用，若根据病情需要长期用药者，应摄取低热量饮食，少吃甜腻食物，提倡平衡膳食，适当增加体力活动。只要真正做到合理使用H1受体拮抗药，就可以避免严重不良反应的发生。�
　　
　　参考文献
　　［1］ 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学.人民卫生出版社，2003：425.�
　　［2］ 梁强,刘恩让,谢倩.地氯雷他定与咪唑斯汀治疗慢性特发性荨麻疹的成本-效果分析.中国药房，2006,17(10)：755.�

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