【www.zhangdahai.com--学生演讲稿】
【摘要】阿尔茨海默病(Alzheimer"s disease,AD)是一种常见的以进行性认知障碍和记忆损害为主要临床特征的神经退行性疾病,以神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)、神经炎性斑块(neuritic plaque,NP)、脑组织萎缩、Aβ沉积、神经元缺失为主要病理特征。目前,许多学者认为,AD可能是一种慢性的中枢神经系统炎症反应。本文就AD与炎症反应的关系进行综述。�
【关键词】阿尔茨海默病;炎症反应;淀粉样蛋白;炎症介质�
doi:10.3969/j.issn.1006-1959.2010.09.429文章编号:1006-1959(2010)-09-2649-02
阿尔茨海默病(Alzheimer"s disease,AD)是引起老年人痴呆的最常见原因,目前,AD已成为引起人类死亡的第四大疾病,严重影响老年人的身心健康与生命质量。AD是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病,临床表现为认知和记忆功能不断恶化,日常生活能力进行性减退,并有各种神经精神症状和行为障碍。多起病于老年期,潜隐起病,病程缓慢且不可逆,临床上以智能损害为主。AD的病因和发病机制至今仍然不清楚。多数学者认为AD的病理改变主要为:皮质弥漫性萎缩,沟回增宽,脑室扩大,神经元大量减少,并可见淀粉样蛋白Aβ聚集形成老年斑(senile plaques,SP),神经元内tau蛋白异常聚集形成神经原纤维结(neurofibrillary tangles,NFTs)等病变,胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。脑皮质细胞有不同程度的减少以及星形胶质细胞的增生及肥大,皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性。随着近年对AD发病机制的研究,许多学者认为,脑内慢性炎症反应可能是其重要病理特征之一,从而提出了AD的炎症学说。下文主要介绍一下阿尔茨海默病与炎症的关系。�
1.AD与炎症�
炎症反应在AD发生中的作用一直备受关注,AD病人脑内持续存在着慢性炎症反应并可能是其他病理特征形成和发展的诱因。流行病学研究发现,长期服用非甾体类抗炎药(NSADs)的人群中,AD的发病率明显降低��[1]�。AD患者的炎性反应可能是一种脑内慢性炎症,因为AD患者没有急性炎症特有的红肿热痛的症状,但是却在AD患者脑内发现了急性反应蛋白及炎性细胞因子��[2]�。免疫学研究发现,大量补体存在于AD的病灶内,但正常血液循环中的补体并不能通过血脑屏障,这说明这些存在于病灶内的补体可能来自于脑内。试验发现,注射了Aβ相关肽的AD动物模型可诱导小胶质细胞产生C3,表明这些脑内补体的来源主要是星型胶质细胞和小胶质细胞��[3]�。活化的胶质细胞可释放多种细胞因子、补体及其激活物、趋化因子,如IL-1、IL-3、IL-6、肿瘤坏死因子,一氧化氮(NO)、单核细胞趋化蛋白等参与炎症反应,导致非特异性炎细胞浸润,产生慢性炎症,使神经系统受损��[4]�。这种神经炎症反应是对于Aβ沉积的一种正常免疫反应,这对于Aβ的清除有重要作用。�
2.Aβ在AD炎性反应中的作用�
Aβ是β-淀粉样前体蛋白的水解产物,其在脑内的沉积是AD脑中主要的病理变化,对于AD的发生和发展中起着非常重要的作用。sAPP是被认为为具有神经元保护和促生长作用,而Aβ得沉积具有神经毒性,可以引起神经元变性甚至凋亡。所以,Aβ代谢途径及sAPP代谢途径对AD的病理及疾病进展起着关键作用。Bcl-2蛋白家族在凋亡信号转导中起关键作用,Aβ能够促进Bax表达,而Bax可促进凋亡,使脑内胶质细胞活性增高,激发炎症反应,最终形成老年斑。而且,Aβ对于NFT的形成也起到诱导和加速作用。Aβ激活胶质细胞内信号反应,介导了一系列的炎症反应进程。老年斑和神经纤维缠结事AD的重要病理特征,产生的生物化学基础均是β-淀粉样蛋白的沉积。有研究显示核因子-kappaB信号途径被Aβ激活后,增加TNF-α和IL-1β表达,同时诱导性的氧化氮合酶(iNOS)表达及过氧化硝酸盐产物增加,最终导致神经元凋亡或死亡��[5]�。Aβ与星形胶质细胞表面的晚期糖化终末产物受体(receptor for vanced glycation end product,RAGE)结合使ROS产生增多,引起神经元凋亡或死亡��[6]�。这些研究都证明了Aβ形成过程与慢性炎症反应有关。�
3.脑内胶质细胞介导AD炎症�
3.1小胶质细胞的活化。静息状态下的小胶质细胞位分枝状,被激活后的小胶质细胞呈现阿米巴状。正常静息状态下的小胶质细胞具有一定吞饮和迁移功能,有液体净化的作用,但缺乏吞噬功能。Aβ可激活小胶质细胞,释放多种促炎因子、ROS等表达。Aβ可结合小胶质细胞表面抗体释放神经毒素,并促使小胶质细胞向淀粉样斑块迁移、固定、增殖、活化,分泌集落刺激因子��[7]�。活化的小胶质细胞可以产生补体成分,激活补体经典途径和旁路途径,引起神经元变性��[8]�。�
3.2星形胶质细胞的作用。星形胶质细胞是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞,也是胶质细胞中体积最大的一种。星形胶质细胞能合成分泌多种神经递质、激素及神经营养因子受体,维持着神经元内外环境、免疫调节、信号转导等功能。星型胶质细胞通过释放细胞因子介导炎症反应,炎症可激活星型胶质细胞,表现为细胞肥大、肿胀、突起增多以及胶质纤维酸性蛋(GFAP)增强。这些被激活后的星形胶质细胞能够产生诱导Aβ神经毒性的ROS(reactive oxygen species),加速了细胞的凋亡。在AD患者的脑内发现有明显的胶质细胞反应,老年斑周围有大量星形胶质细胞包裹,妨碍了小胶质细胞对Aβ的自然清除功能��[9]�。激活的星形胶质细胞释放的IL-1可以加速神经纤维缠结的形成,这在AD的病理进展上发挥着重要作用。�
4.AD与抗炎治疗�
目前,对于AD的治疗绝大多数是从某一环节或病理现象着手,尚无特效治疗手段和特效药物。抗炎的应用是基于AD与炎症反应的关系。流行病学调查发现,长期使用非甾体类抗炎药可以降低AD的患病风险,延缓发病。非甾体类抗炎药通过抑制环氧化酶(COX)来从基因水平上介导炎症介质的基因表达。选择性抑制COX-2可在炎症部位起到抗炎作用,而不影响非炎症区域正常的前列腺素产生。COX-2抑制剂能够抑制P38MAPK通路的磷酸化,而减少小胶质细胞激活起到保护作用。吲哚美辛作为COX的非选择性抑制剂,能够减少Aβ的生成和胶质细胞的活化和增殖。阿司匹林可减少tau蛋白的磷酸化。但由于目前的临床研究多为回顾性研究,同时NSAID本身具有一定的副作用,因此NSAID用于AD的临床治疗还有待研究。�
5.结与展望�
目前AD被认为是涉及遗传、环境、代谢、年龄等多因素的疾病。因此,对AD应实行综合性治疗,包括神经营养药、抗氧化剂、抗炎制剂、雌激素替代剂等药物的长期使用或基因治疗。通过从分子水平上对AD炎症机制的阐明,可以更好理解流行病学上NSAID和雌激素的神经保护作用,但非甾体抗炎药可以抑制神经免疫反应,进而导致Aβ清除降低,所以还要考虑到如何提高神经免疫的问题,从而以选择和研发更好的抗炎药物用于AD的临床预防和治疗。
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