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【中图分类号】R285.6【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)10-0121-02 动脉狭窄在脑梗塞的发病及复发中起重要的作用,研究显示,动脉狭窄是进行性卒中的重要因素[1],动脉狭窄同侧脑梗塞的发病率高达90%～95%[2]。动脉狭窄引起卒中的主要机理为栓塞,其次是由于血流动力学改变引起的脑梗塞[3]。所以治疗动脉狭窄对于脑梗塞的预防有重要的意义。目前颅内外动脉内支架植入术已经越来越多地应用于临床实践中,极大程度地预防了脑梗塞的发生与再发。但术后支架内再狭窄( in-stent restenosis ,ISR) 已经成为限制该技术广泛应用的障碍[4]。国内外都采用抗栓加抗凝即阿司匹林加氯吡格雷方案预防脑血管内支架成型术后支架内血栓,虽然有一定的预防作用,但也带来了一些严重副作用。针对这种情况,一些学者发现传统中药在预防支架术后再狭窄方面具有疗效好,副作用少的优点。本文现对抗支架内血栓的中药研究进展作一综述。
1 中药组方抗支架内血栓
据笔者的临床经验,常用的益气药主要有黄芪、党参、山药等;活血药主要有川芎、赤芍、丹参、益母草、三七、白茅根、蒲黄等,其中三七、益母草、白茅根、蒲黄还有活血止血、利水消肿之功;化痰药主要有胆星、浙贝母、海藻等;理气药则多用气中之血药如郁金、延胡索等,即能理气,又可活血。常用的中药复方有生脉散、补阳还五汤、血府逐瘀汤加减、四逆汤及抵挡汤加减等。从中医学角度来看血管成形和支架置入术治疗属于外源性创伤,术后再狭窄则属瘀证范畴。正是这种外源性创伤,加之支架术的耗气伤血,素体的正气亏虚,导致了本已消散的痰瘀的再次互结,形成了术后的再狭窄[5]。现代药理学研究表明大量益气活血化瘀涤痰的中药及复方,通过多组分、多靶点、多途径的整合调节作用,有效的干预血管成形和支架置入术后并发症的发生。
有人采用黄芪、党参、肉桂、桃仁等十味中药复方组成复方制剂,对新西兰白兔实验性血管成形术后再狭窄模型内膜增生时相变化的影响,通过益气温阳、活血化瘀辩证施治,并由诸药合用,补通兼施,阳气恢复,瘀消结散,气血畅达,脏腑功能恢复正常,既能抑制血栓的形成和发展,又能促进血栓的溶解,恢复正常的血流畅行,提示益气温阳、活血化瘀方可能通过抑制血管平滑肌细胞的增殖、内膜增生及细胞外基质分泌、沉积的作用,从而改善再狭窄的病理形态学变化,减轻血管内膜增厚及管腔狭窄[6]。
介入治疗作为一种治标的治疗手段,虽然可以解决“标实“的问题,但是“本虚”在介入治疗后依然存在,而且由于介入治疗本身作为一种外源性的损伤又引起了新的瘀血的产生,因此介入术后不论有无并发症的出现,气虚痰瘀均为介入术前后的基本病理基础。所以益气活血涤痰是血管成形和支架置入术后并发症主要治疗法则,还可佐以行气、安神、利水、凉血、止血等法,以预防术中及术后并发症的发生,提高患者介入治疗术后生活质量[7]。
近代临床研究发现补阳还五汤抗支架内血栓可能有以下几种机制,提高血小板功能,改善病人异常的血小板活化和纤溶性,改善病人不良的血液循环状态;参与调节机体免疫功能,减轻脑细胞损害;明显降低血中兴奋性氨基酸的作用,从而减轻兴奋性氨基酸对脑神经的损害作用;减轻脂质过氧化物对血管内皮的损伤,提高抗氧化酶活性,改善神经细胞的缺血缺氧状态[8,9,10,11]。动物实验结果显示,补阳还五汤可能缩小脑梗死体积及减轻脑水肿[12],减轻大脑中动脉闭塞后再灌注脑组织中细胞的浸润,从而减轻脑缺血后的炎症反应,这可能是补阳还五汤抗脑缺血再灌注损伤的物质基础和机制[13]。补阳还五汤可能调节脑组织能量代谢而发挥抗缺血作用[14],可能通过抑制神经细胞凋亡而减少脑梗死体积[15]。
2 单味中药抗支架内血栓
支架植入术过程中,机械刺激可能导致血管内皮的损伤,同时支架作为异物诱发血栓的形成,中医认为是局部气机阻滞进一步加重,进而影响到血液及津液的运行,水液停聚则为水肿、痰浊,血液停滞则为血瘀;痰瘀加重甚者则形成局部血管闭塞,即支架内血栓形成;或支架扩张后局部痰瘀之邪虽祛除,但并未消散,痰瘀之邪可随血液流向远端,阻塞远端血管,形成血管闭塞,即栓子脱落,形成各种缺血性卒中。在单味中药中,可针对血小板聚集、血黏稠度、松弛平滑肌及凝固性等不同方面采用不同单味中药进行预防,如黄芪、川芎、赤芍、丹参等已经成为常用、有效的中药。
黄芪在脑血管方面具有多种药理作用,能抑制血小板聚集,降低血黏稠度及凝固性,增强纤溶酶活性,松弛平滑肌,扩张脑血管,降低血管阻力,改善血循环,尤其改善微循环,可以抑制动脉血栓的形成,能有效的降低脂质过氧化。
贺卫和等[16]给家兔用土�虫提取液(水体醇沉液)灌胃5d,发现家兔体内、外血浆APTT、PT、TT均延长,其作用随土�虫提取液的浓度增加而增加。抗凝活性不依赖于AT-Ⅲ。得出结论:土�虫提取液具有明显的抗凝作用,可能是对凝血酶发挥了直接的作用。此外,土�虫还具有降低血液黏度、减少血小板聚集、降低血小板黏附性等作用。
红花中的红花黄色素(SY)对内源性凝血和外源性凝血均有明显的抑制作用,可显著延长凝血酶原时间和凝血时间。对凝血过程中血小板黏附、血栓形成、纤维蛋白交联等过程均有抑制作用[17]。
唐刚华等[18]证明了中药川芎的有效活性成分之一川芎哚(T-1)以及其类似物抗血栓作用与血小板黏附性降低及抑制血小板聚集有关,为川芎的活血化瘀,抗血栓作用提供了实验依据。此外,川芎中的提取物川芎嗪可以通过影响TXA2/PGI2比例,抗血小板聚集与抗血栓形成外,还可降低血液黏稠度,提高红细胞变形能力;提高血浆中AT-Ⅲ的含量,改善血液高凝状态;抑制自由基的产生及细胞膜的脂质过氧化,对血管内皮缺氧性损伤具有保护作用[19]。
其它药物 实验证明:赤芍、怀牛膝、桑叶等中药都具有抗凝血作用。赤芍具有活血化瘀、改善血小板功能和花生四烯酸代谢的作用。怀牛膝多糖ABP能延长小鼠TT、大鼠血浆PT、APTT[20],以达到活血化瘀的作用。桑叶提取液的抗凝作用机理与普通肝素的抗凝作用机制相比较,桑叶抗凝也具有不依赖AT-Ⅲ的作用。另有研究证明,葛根素有降低血管内皮素和血小板活性,抑制血小板凝集和黏附,具有抗血栓形成,缓解血管痉挛的作用[21]。黄芪味甘且性微温,可大补元气,扶植心气,率血运行。现代药理研究表明,黄芪有降低血液黏度和抗血小板聚集作用[22]。浓度高于5.0mg/ml的荆芥炭提取物(StE)对血小板聚集具有抑制作用,且随StE浓度升高,抑制作用就更加强烈[23]。路路通注射液可以降低红细胞聚集指数和血液黏度,尤其是降低血浆纤维蛋白原的作用更为显著,从而发挥抗血栓形成的作用[24]。
3 中药单体抗支架内血栓
研究报道:水蛭水煎液的醇溶和非醇溶部分分别含有抗凝和纤溶物质,对动脉血栓、弥散性血管内凝血、静脉血栓均有效。水蛭水煎液的醇溶部分可能含有与水蛭素类似的抗凝多肽[25]。重组水蛭素(rH)是活血化瘀中药水蛭的主要活性成分,具有强大的抗凝、抗栓活性。rH 的作用机制为高效的、特异的与凝血酶结合,从而使之失去裂解纤维蛋白原为纤维蛋白的能力,进而阻止纤维蛋白的凝固,抑制血栓的形成[26]。
银杏内酯是银杏叶提取物的主要成分之一,结构为双环二萜,具有多种药理活性,P Braquet 等研究证明,银杏内酯对PAF 受体具有强大的特异性抑制作用,能高度选择性拮抗PAF 诱导的血小板聚集。PAF 是最强的血小板聚集诱导剂,其作用为TXA2 的200 倍,ADP 的500 倍,直接参与血栓形成。研究表明它拮抗PAF 的作用机制在于抑制PAF 与血小板膜受体结合,阻断血小板活化。其中以银杏内酯B 的抗PAF 作用最强,IC50值最小。
丹参酮是鼠尾草植物丹参根茎中的主要脂溶性活性物质,属于三环二萜类,其中丹参酮ⅡA 研究较多。孙学刚等[27]研究表明,丹参酮ⅡA 能降低ADP 和凝血酶激活的SD 大鼠全血血小板膜黏附分子CD41及CD62P 表达,降低心率失常的发生。丹参酮ⅡA 磺酸钠是丹参酮ⅡA 的水溶性衍生物,能剂量依赖性抑制凝血酶诱导的人血小板表面CD62P的表达,降低血小板黏附性,抑制血小板聚集。也可能通过抑制血小板激动蛋白激活Mg2+-ATP 酶活力,从而体现其抑制血小板功能的作用。
三七总皂苷为从中药三七的干燥根茎中提取出的主要活性成分,属于三萜皂苷,含有多种三七皂苷和人参皂苷。潘鑫鑫等[28]实验表明,它能抑制胶原诱导的大鼠血小板聚集及血小板52HT 的释放,可能与增加血小板cAMP 含量有关。
丹参素为丹参的主要水溶性成分,化学结构为β-3 ,4二羟基苯基乳酸钠,体外能明显抑制凝血酶和ADP诱导的血小板聚集,应用荧光偏振技术研究发现,它可纠正血小板分子缺陷,明显增加血小板膜流动性。明显抑制ADP诱导的大鼠血小板体外聚集活性,延长电刺激大鼠颈总动脉后血栓形成时间,降低血液“浓、黏、聚、凝”状态,具有良好的活血化瘀作用[29]。
4 结语
祖国医学认为,疾病的发生和发展都可以从邪正两方面关系的变化来分析,如《内经》云:“正气存内,邪不可干”,“邪之所凑,其气必虚”。而在动脉硬化的中医证候上通常表现为本虚,如“脾肾气虚”、“精髓空虚”证的出现。中医病机上表现为痰、瘀等标实病理损害过程,如“痰瘀阻滞”和“气机郁滞”证的出现。支架内血栓的形成,其共同的病机特点就是气虚、血瘀、痰阻。血管成形和支架置入术能在短时间内使血流运行通畅,发挥祛除瘀滞的“治标”作用,但脏气亏虚的“本”却仍然存在。气虚则统血无力、摄血无权,动脉狭窄处本已痰瘀阻滞较重,如何预防支架内血栓的形成是个亟待解决的问题。阿司匹林与氯吡格雷虽然在某种程度上预防了支架再狭窄,但由于出血和消化性溃疡等并发症限制了血管成型与支架置入术在临床上的应用。中医对抗血管支架内血栓的辨证论治可能有助于解决这方面的问题,其主要治疗法则是益气通脉、活血化瘀为治疗法则,既能抑制血栓的形成和发展,又能促进血栓的溶解,恢复正常的血流畅行。通过抑制血管平滑肌细胞的增殖、内膜增生及细胞外基质分泌、沉积的作用,从而改善再狭窄的病理形态学变化,减轻血管内膜增厚及管腔狭窄。支架术后再狭窄是CAS的长期并发症,为了减少再狭窄的发生,转基因治疗、血管内放疗、局部给药、植入放射性支架和被覆内皮细胞的支架等多种手段正处于试验阶段。中医中药在预防支架术后再狭窄方面的研究也取得突破性进展,尚需在作用机制上做进一步探索,一旦再狭窄问题得以解决,血管内治疗颈动脉狭窄将会有更广阔的前景。
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作者单位:530000 广西中医学院附属瑞康医院
