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关键词：青蒿素；疟疾；综述 中图分类号；R254．5 文献标识码：A 文章编号：1007－2349(2007)10－0046－03
尽管人类与疟疾开展了长期斗争，然而疟疾仍是当今世界重大公共卫生问题之一，据WHO报道全球近30亿人受其影响，每年有20～25万人死于该病。抗疟药在疟疾防治工作中占有极其重要的位置，本文重点对我国从中药黄花蒿中提取研制的青蒿素类药物的应用、临床研究、敏感性监测、延缓抗性等研究成果进行简要的回顾；对青蒿素类药物的进一步研究开发的重要性、必要性和可行性等进行了探讨。
1 青蒿素类药物应用的回顾
青蒿素(artemisinin)是从菊科艾属植物黄花蒿(Artemisiaannua Lima)干燥的地上的茎叶部分提出的抗疟有效成分，菊科艾属植物用于治疗疟疾，中国古代医书中早有记载。我国于20世纪60年代首次从传统中药黄花蒿中提取出青蒿素，继而发现青蒿素衍生物蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素的抗疟作用较青蒿素高数10倍。我国上世纪70～90年代研究开发了蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素(科泰新)。由于恶性疟原虫普遍对氯喹等多种抗疟药产生抗性，抗氯喹恶性疟已遍及全球80多个国家和地区，占恶性疟流行区的85％以上，云南从20世纪80年代中期以来逐渐停止使用氯喹治疗恶性疟现症病人，开始青蒿素类药物，海南的情况与云南相似，目前国外已有50多个国家广泛使用该类药物治疗恶性疟。
2 恶性疟原虫对青蒿素类药的敏感性
为探索恶性疟原虫对氯喹替代药青蒿素类药物敏感性现场体外监测方法，杨恒林等1988年开展了现场试点研究，结果证实自制青蒿琥酯涂药测定板，测定板药效稳定，测定结果可靠。在此基础上先后制作了蒿甲醚、蒿乙醚、还原青蒿素多种药物测定板，并在云南南部、西部、东南部及中部设点对来自境内14个县(市)及境外缅甸、老挝的300余例恶性疟测定了对以上药物的敏感性，结果显示，云南及境外恶性疟原虫普遍对氯喹、哌喹、防疟2号片产生了抗性。研究结果还证实恶性疟原虫对青蒿素类药物的敏感性呈下降趋势。海南省的监测结果亦然。
3 临床疗效的监测
20世纪80年代以来，为证实抗疟新药对抗氯喹恶性疟疾的疗效，提供体内敏感性基线数据和探索防止和延缓抗氯喹恶性疟原虫对新抗疟药产生抗性的方法，杨恒林等参照WHO推荐的体内临床观察法，结合各种药物的特性，对青蒿素类药物进行了较系统的研究。结果显示青蒿素类药物对多重抗性恶性疟具有作用快、疗效高、安全、副作用小等优点。青蒿类药物的治疗效果取决于疗程和剂量，蒿甲醚针剂480mg 5d疗程治愈率在70％～90％，600mg 5d疗程治愈率在90％以上。蒿甲醚片剂500mg 5d疗程治愈率为70％～80％，600mg 5d疗程治愈率达95％以上。青蒿琥酯针剂240～300mg 2d疗程治愈率为20％～50％，片剂600mg 1d疗法治愈率为0％～20％，400mg 5d疗法治愈率50％～60％，600mg5～7d疗法治愈率达85％～95％。青蒿素类药物分别与磺胺多辛、乙胺嘧啶、苯芴醇等药伍用，可减少青蒿素类药物的剂量，缩短疗程，提高治愈率，有利于阻断传播，防止抗药性恶性疟的扩散，有助于延缓或防止抗药性恶性疟原虫抗性，延长新抗疟药使用寿命。
4 延缓恶性疟对青蒿素类药物抗性的研究
为探索延缓恶性疟原虫对青蒿素类药物抗性，杨恒林等在WHO和国家卫生部等支持下完成了以下研究。
4．1 恶性疟原虫青蒿琥酯抗性株的培育 采用Trage等体外连续培养恶性疟原虫的方法和间断接触于青蒿琥酯的方法，对采中老、中缅边境地区的恶性疟原虫培育出1株高度抗青蒿琥酯恶性疟原虫株。
4．2 恶性疟原虫青蒿琥酯抗性株与敏感株(亲代)对8种抗疟药和2种抗生素敏感性的比较研究 结果显示青蒿琥酯对恶性疟原虫青蒿琥酯抗性株的半数抑制量(LD50)比敏感株(亲代)高出7.9倍。蒿甲醚、双氢青蒿素、甲硝唑、诺氟沙星对抗药性株的LD50比敏感株高出4.5、4.4、26.5及7.1倍。发现该株疟原虫对青蒿素类药物、甲硝唑、诺氟沙星有交叉抗性；咯萘啶对抗性恶性株的LD50比敏感株高出1.9倍，似可认为恶性疟原虫青蒿琥酯抗性株对咯萘啶有交叉抗性。氯喹、本芴醇、萘酚喹、甲氟喹对抗性株的LD50虽有所上升，但幅度小于50％(9％～35％)，其差别无统计学意义；奎宁的LD50无明显变化，提示对这5种药物无交叉抗性。
4．3 联合用药的体外增效实验 研究结果显示，青蒿琥酯分别与本芴醇、氯喹、甲氟喹、奎宁等药联用对恶性疟原虫青蒿琥酯抗性株的LD50明显低于单一用药，联用组与单一药物组LD50比值之和均＜1，提示青蒿琥酯分别与本芴醇、氯喹、甲氟喹、奎宁等药物联用在体外对恶性疟原虫青蒿琥酯抗性株有明显的增效作用。
4．4 临床研究 (1)开展了对抗青蒿琥酯恶性疟原虫无交叉抗性并且与青蒿琥酯联用有增效作用的方案的5个方案进行临床预初试验。共观察328例，筛选出增效最明显的1～2个方案。(2)发现青蒿琥酯与某些药物萘酚喹联联用，2d和3d疗法治疗恶性疟疗效明显，杀灭疟原虫时间和控制症状时间均在2天内，治愈率近95％，保留了这2种药物各自的优点，克服各自的缺点。(3)青蒿琥酯与萘酚喹联用3d疗法治疗间日疟44例，病人的退热时间、疟原虫无性体转阴时间均在36h内，一个月内复发率为2.5％，5个月内累计复发率为10.8％，6个月内累计复发率为17.2％，与李兴亮等在同一地区用标准的氯伯8天疗法治疗间日疟的疗效相似；病人依从性、全程足量率明显高于氯伯8天疗法。(4)所有病例治疗3d后均未查到配子体，提示以上方案对恶性疟原虫和间疟原虫配子体似有一定的抑制和杀灭作用。(5)延缓恶性疟原虫抗性的研究，恶性疟原虫接触青蒿琥酯／萘酚喹联后，培养65d(共用药2次)及接触药物前和接触药物后的LD50、LD95相比，后者的LD50、LD95低于前者。第1、2次接触药物后疟原虫恢复正常生长(感染率达3％以上，同用药前水平)时间分别为24d和37d。第3次接触药物后培养观察了90d，疟原虫均未能恢复正常生长(已死亡)。整个观察期间无药对照疟原虫一直生长良好。恶性疟原虫单一接触青蒿琥酯，培养68d(共用药4次)和129d(共用药7次)LD50。上升分别较亲代上升2.2(30.6／9.6)和7.9(85.1／9.6)倍，129天内，接触药物7次，每 次接触药物后15～20d(平均17.6d)疟原虫恢复正常生长。结果提示青蒿琥酯／A联用可有效延缓恶生疟原虫对这2种药物抗性。
5 抗疟药应用开发的展望
随着恶性疟原虫抗性的出现与发展，使恶性疟化疗面临严峻挑战。为克服这一技术难题，WHO及有关国家近40年来对30余万种化合物进行筛选研究。目前可替代氯喹治疗恶性疟的药物仅见我国研制的青蒿素类药物、咯萘啶及国外研制的甲氟喹和卤泛曲林。最近的研究结果显示，青蒿琥类药及咯萘啶的敏感性出现下降迹象口]，在抗性最为严重的泰缅、泰柬边境地区。已有50％以上的病人难以用甲氟喹、卤泛曲林治愈，可见抗疟药开发周期长，难度大，恶性疟原虫对新抗疟药抗性难于避免。甚至可以说抗性产生速度快于药物开发速度。青蒿素类药是治疗疟疾最好的药物，这是中国对人类作出的杰出贡献。我国青蒿素类药的临床应用研究(主要现场在云南和海南)、敏感性监测等处于世界领先水平。这些研究成果有助于延缓恶性疟原虫对青蒿素类药物抗性的产生与发展，克服全球公认的抗性问题；有助于间日疟的根治率，解决间日疟根治困难等难题。
青蒿素类药物清除疟原虫需要5～7d(标准疗程5～7d)，但由于控制临床症状快(2d内)，相应显得疗程较长，难以达到全程，不利于延缓抗性的产生与发展。间日疟方面的主要问题是缺乏安全有效的根治药物。伯喹是目前能根治间日疟和杀灭恶性疟配子体的唯一药物，该药毒副作用大，根治间日疟疗程长，病人依从性低，难以达到全疗程。要解决这些问题，联合用药无疑是最有效的途径之一。
目前有限的研究结果显示青蒿素类药物与某些药物伍用均有提高治愈率，减少药量，提高疗效等作用。体外研究结果显示抗青蒿琥酯恶性疟原虫除对同类药中的其他药有交叉抗性；对咯萘啶有交叉抗性的征兆；对氯喹、氨酚喹、甲氟喹、奎宁、苯芴醇、萘酚喹、甲硝唑、诺氟沙星无交叉抗性，与其中的某些药物伍用有明显增效作用。上述这些体内外研究结果为进一步扩大临床研究提供了依据。只要有计划有步骤加强临床研究，可望在近期内开发出疗程短(3d内)、疗效高，对恶性疟复燃率和间日疟复发率低，有利于延缓恶性疟抗性抗性和提高间日疟根治率的复方剂型或配方。
纵观疟疾流行和人类同该病斗争的历史，不难看出人类同该病的斗争将是长期而艰巨的，随着时间的推移，疟疾的治疗与传染源的管理将越来越显得重要，抗疟药的地位也将更加突出。迫切需要研究开发青蒿素类复方剂型和新抗疟药，谁首先开发出疗效好，疗程短、作用全面(对恶疟治愈率高、间日疟根治效果好)、副作用小、依从性好的药物，谁将抢占市场。从青蒿素类抗疟药的研究开发提示中国传统的中草药对抗击人类疾病，特别是危害严重的疾病仍然具有重大的潜在价值，完全有可能从中开发特效药物。抗疟药市场广阔，无疑会产生可喜的社会和经济效益。只要有关部门重视，统一规划，研究单位与生产研究密切配合，充分利于现代新成果，相信在不远的将来定会开发出更好的包括复方剂型在内的新抗疟药。
