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[摘要] 乳香酸（Bas）是乳香提取物中的活性成分，乳香酸在治疗炎症方面的疾病如类风湿关节炎、慢性支气管炎、哮喘以及慢性发炎性肠道疾病（溃疡性结肠炎和克罗恩病）已经显示出显著的药理活性。数据表明，3-乙酰基-11-酮-β-乳香酸（AKBA）被认为在各种乳香酸中是最强大的。AKBA被发现和确认为5-脂肪氧合酶（5-LOX）强大的抑制剂;AKBA的其他药理活性研究发现，它还充当了p38-MAP激酶强大的抑制剂。为了得到更多的AKBA，它的衍生物BA、KBA、ABA经过一系列化学修饰乙酰化和烯丙基氧化转化为AKBA，从而AKBA的量根据乳香树种和相应树脂质量从0.1%~3.0%上升到25%~35%。
[关键词] 3-乙酰基-11-酮-β-乳香酸；抗炎；5-脂肪氧合酶；p38-MAP激酶
[中图分类号] R961 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）06（a）-０15－03
Anti-inflammatory actions and chemical modification of derivatives of 3�acetyl�11�keto�β�boswellic acid
LIU Shaojun1，LIU Lina2
1.Benxi Guangyuan Bio-Technology Co., Ltd., Liaoning Province, Benxi117000, China; 2. Doctor-room, Beijing Fengtai Kandan Middle School, Beijing 100070, China
[Abstract] Boswellic acids (BAs) are active components in extracts of the resin of Boswellia serrata, BAs for the treatment of inflammatory diseases like rheumatoid arthritis, chronic bronchitis, asthma as well as chronic inflammatory bowel diseases (ulcerative colitis and Crohn’s disease) have showed significant pharmacological activity. The data suggests that of the various boswellic acids, 3�acetyl�11�keto�β�boswellic acid (AKBA), is considered the most powerful. AKBA was discovered and identified as very potent 5-LOX inhibitor. Other pharmacological properties of AKBA have been studied and it was found that it also acts as potent inhibitor of the p38-MAP kinases. In order to get more AKBA, its derivatives BA, KBA, ABA through a sequence of chemical modification of acetylation and allylic oxidation were transformed into AKBA, thereby increasing the amount of AKBA from 0.1%-3.0% up to 25%-35%, depending on the Boswellia species and the quality of the corresponding resin.
[Key words] AKBA; Anti-inflammatoriy; 5-lipoxygenase; p38-MAP kinase
乳香酸（boswellic acids，Bas）是传统中药乳香的有效活性成分，在多种动物实验中显示有明显的抗炎作用。乳香酸的药理活性与结构关系即构效关系的研究中发现，3-乙酰基-11-酮-β-乳香酸（AKBA）与其他衍生物相比显示更强大的药理活性[1-2]。鉴于此，将抗炎活性较低的AKBA衍生物进行化学修饰将其转化为具有显著抗炎活性的AKBA，从而大大提高了AKBA的含量，同时也提高了乳香酸的抗炎活性。
1 抗炎活性
现代药理研究表明，乳香酸的抗炎活性具有起效浓度低，毒副作用小，抗炎作用广泛等特点。乳香酸在对一系列炎症疾病的尝试中发现，它不仅对具有红、肿、热、痛典型炎症特征的疾病如风湿性、类风湿关节炎、骨关节炎、滑囊炎、肌腱炎等有效；同样对非典型的炎症如哮喘和炎症性肠道疾病包括溃疡性结肠炎、克罗恩病以及比较罕见的胶原性结肠炎等均显示很强的药理活性。
1.1降低水肿
Norihiro B等[3]研究证实：从乳香中提取及半合成的18个单体成分抑制花生四烯酸所致的炎性水肿，抑制对苯二甲酸（TPA）所致的小鼠耳肿胀和恶唑酮诱发的过敏性水肿等作用；Fan AY等[4]用随机双盲法考察了乳香提取物对佐剂诱导的关节炎路易鼠的治疗效果。结果显示：给予乳香提取物明显降低了路易鼠炎症病变程度并能明显减轻路易鼠外周水肿（P 1.6对免疫系统的抑制作用
无菌性炎症多由自身免疫功能紊乱造成。对小鼠细胞免疫和体液免疫反应以及大鼠白细胞迁移的研究[11]显示，乳香的乙醇提取物能显著抑制小鼠抗体形成和对羊红细胞的反应，能抑制多型核细胞的游走，并能减少角叉菜胶诱导大鼠胸膜炎后胸腹渗出液的体积；1998年德国学者Wildfeuer A等[12]报道了Bas能显著减轻豚鼠自身免疫脑脊髓炎的症状。
1.7胶原性结肠炎
2007年DBRPC（double blind randomized placebo controlled）临床试验中心用乳香提取物（BSE，80％乳香酸）对胶原性结肠炎的治疗情况进行研究[13]。31例慢性腹泻和病理证实胶原性结肠炎的患者随机接受BSE或安慰剂，400 mg每日3次口服6周。试验结果表明，临床症状缓解的患者比例在BSE组高于安慰剂组（63.6％比26.7％），显示乳香酸提取物对顽固胶原性结肠炎也有一定的疗效。
2 抗炎机制
2.1 抑制5-脂肪氧合酶（5-LOX）
炎症的严重程度受炎性介质的影响很大。其中一种重要的炎性介质是白三烯B4（LTB4），它是在5-脂肪氧合酶（5-LOX）作用下由花生四烯酸生成[14]。白三烯对嗜中性粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞具有很强的趋化作用，使白细胞聚集于炎症部位。同时它也能增强血管通透性，加剧水肿。Safayhi H等[15]对乳香酸类化合物抗炎作用机制深入研究，乳香的抗炎作用与其抑制5-LOX催化介导的生物合成有关。Siemoneit U等[16]对Bas单体化合物（包括BA，ABA，KBA，AKBA）的进一步实验表明，AKBA对5-LOX形成的抑制作用最显著，IC50为1.5 μmol/L。
2.2 抑制细胞信号传导通路
细胞信号通路异常与人类疾病密切相关，因此在信号传导过程中起关键作用的蛋白激酶成为目前医学中作为疾病治疗的新焦点。真核细胞的丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated-Protein Kinase, MAPK）超家族通过各自所介导的信号通路将各种胞外刺激信号传递至核内，影响基因表达调控模式的改变，产生一系列的细胞应答功能。这个超家族包括ERK、JNK、p38家族、ERK5和BMK1。其中p38- MAP激酶参与应急、发育、细胞生长与凋亡等多种细胞生物学功能，同时也与炎症、缺血/再灌注损伤及心肌肥厚等生理、病理过程有关。大量研究表明，p38-MAP激酶及其介导的信号途径在促炎因子的诱导中起着关键作用，抑制p38-MAP激酶活性，可有效阻止促炎因子的产生，并诱导抗炎因子，减轻炎症反应。在过去的几年里，人们对β-乳香酸的药理特性做了进一步的研究发现，乳香酸对MAP-激酶p38有抑制作用[17-18]。从而使人们认识到乳香酸强大的抗炎活性，也看到了它的药用价值。
3 化学修饰
乳香酸类化合物（boswellic acids，Bas）是乳香中特征性的有效成分，它们是1种有机酸，是由1个五环三萜骨架，1个羧基和至少1个其他官能团组成。其中包括：β-乳香酸（BA），3-乙酰基-β-乳香酸（ABA），11-酮-β-乳香酸（KBA）以及抗炎活性最强并呈剂量依赖性关系的3-乙酰基-11-酮-β-乳香酸（AKBA），它们在乳香提取物中的百分含量依次为10~21、0.05~6、2.5~7.5和0.1~3，其中以AKBA的含量最低。
鉴于AKBA的含量在乳香提取物中所占的比例较低，而其他β-乳香酸类衍生物的含量相对较高的特点。对此，2003年Johann J等[19]提出了一个简单而有效的大量合成AKBA的方法。首先是乙酰化，将乙醚提取的乳香酸混合物借助乙酸酐对C3位上的羟基（-OH）进行乙酰化，于是所有的羟基酸如BA和KBA转化成相应的乙酰化衍生物ABA 和AKBA，通过此反应初步降低了该混合物多样性，但增加了ABA 和AKBA的含量；然后是烯丙基氧化（羰基化），C11位上的羰基是AKBA抗炎活性的功能基，为了引入此基团将乙酰化的乳香酸混合物通过光氧化将乙酰-β-乳香酸11位上的烯丙基氧化成羰基，即ABA转化成AKBA，再次减少乳香酸混合物的多样性。根据不同的乳香品种和相应的树脂质量，AKBA的含量从0.1%~3.0%增加到25%~35%。
4 结语
3-乙酰基-11-酮-β-乳香酸既是5-脂肪氧合酶抑制剂，又是p38-MAP激酶的抑制剂。通过双重的抑制作用，该成分的抗炎作用更强大。其药理活性表现在对抗各种感染或免疫功能紊乱引起的炎症反应及炎症相关疾病，如风湿、类风湿性关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎和克罗恩病等。同时，乳香酸也是拓扑异构酶的抑制剂，具有抗肿瘤作用。与传统的抗炎药物相比，AKBA可以使患者摆脱由非甾体抗炎药引发的消化性溃疡、胃肠出血等并发症，以及由于长期或不正确使用激素类抗炎药物带来的骨质疏松、动脉硬化等不良反应。尽管如此，其不良反应不容忽视，还有待于进一步观察。AKBA作为乳香酸中抗炎活性最强的成分，将其衍生物BA，KBA，ABA经乙酰化、羰基化化学修饰后转化为AKBA，使其在乳香提取物中的比例提高了10倍左右，大大提高了AKBA利用价值，使其工业化生产成为可能。同时，我们从中也看到了中药发展的新思路，根据中药的药理活性，借助化学和药理学手段，寻找其中的活性成分，即中药单体，是新药开发的捷径，是中药走向世界的必经之路。
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（收稿日期：2011-04-14）
注：“本文中所涉及到的图表、公式、注解等请以PDF格式阅读”
