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文章编号：1009-5519（2008）23-3551-03 中图分类号：R363 文献标识码：A 瘦素(1eptin)，又名消脂素，是一种由肥胖基因编码的分泌型蛋白，在代谢平衡中主要通过作用于下丘脑特异性受体调节食物摄入和能量平衡[1]，起初认为白色脂肪组织是瘦素的惟一来源，进一步研究表明：瘦素存在于骨骼肌、胎盘、乳腺上皮细胞、肝星状细胞等多组织器官中；而瘦素受体除存在于与能量代谢有关的下丘脑、骨骼肌及脂肪组织外，还广泛存在于全身各个组织。人们开始认识到瘦素除了内分泌系统外还应存在其他的生物学效应。近年来研究发现瘦素及其受体存在于人正常胃黏膜组织中[2]，它们与胃的胃疾病密切相关，本文就此方面的研究进展作一综述。
1 瘦素及其受体的结构、生物学功能
瘦素由位于人类染色体7q32的肥胖(ob)基因编码，以单体形式存在于血浆中，具有广泛的生物学效应，包括:(1)调节食物摄入和能量平衡；(2)促进造血干细胞的增殖和分化；(3)促进胎儿发育；(4)调节免疫反应；(5)调控生殖机能。
瘦素受体(OB-R)由位于人类染色体lp31的糖尿病(db)基因编码，根据胞内肽段长度及氨基酸序列组成不同，可分为长型(OB-Rl)和短型(OB-Rs)两类。OB-R属于I类细胞因子受体家族，缺乏内源性酪氨酸蛋白激酶活性，需借助具有激酶结构的连接蛋白JAKs(Janus kinase)才能激活信号传导与转录活化因子(STATs)实现信息传递，JAK/STAT通道是瘦素的经典信号传导途径。OB-Rl是瘦素主要的功能性受体，除通过JAK―STAT 信号传导途径外，还可将信号转导至IRS-1(胰岛素受体底物-1)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径。OB-Rs也是功能性受体，可通过JAK2介导信号转导，只是功能明显弱于OB-Rl。
2 瘦素及其受体在胃黏膜的分布
1998年法国Bado等[3]应用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术检测到大鼠胃黏膜具有瘦素及其受体mRNA的表达，通过免疫组化实验发现瘦素免疫反应阳性细胞多集中在胃黏膜的下1/2处，类似于主细胞的部位，首先报道Wistar大鼠和Zucker大鼠的胃黏膜上皮中存在着瘦素，认为胃黏膜也是瘦素的来源地。而后Cinti等[4]通过免疫电子显微镜发现瘦素不仅存在于主细胞和壁细胞，还存在于胃腺基底部的内分泌细胞中，而人的胃黏膜上皮细胞内亦可检测到瘦素的mRNA和蛋白，首次证明人胃黏膜中存在瘦素。Sobhani等[5]的研究证实了上述结论，并发现人胃黏膜瘦素受体存在于胃底和胃窦基底膜侧的细胞中，同时还发现壁细胞的泌酸小管中也有瘦素受体的存在。Mix等[6]对胃镜活检的胃底及胃窦黏膜、原代培养的人胃上皮细胞和胃癌细胞株AGS进行检测，均发现瘦素及瘦素受体(包括长型和短型)mRNA的表达，通过免疫组化染色法显示瘦素及其受体免疫反应阳性细胞存在于胃腺的中下部分，应用针对壁细胞和主细胞特异性抗体的荧光免疫双重标志技术，证实这些细胞为壁细胞和主细胞。目前大多数学者认为瘦素存在于胃黏膜组织中，并通过旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥效应，胃是瘦素作用的靶器官之一。
3 瘦素保护胃黏膜机制
瘦素保护胃黏膜的机制目前尚未明了，可能涉及下列途径：(1) 胆囊收缩素(CCK)受体介导，用CCK-8的特异性拮抗药能对抗瘦素对胃黏膜的保护作用，虽然瘦素可模拟CCK对大鼠胃黏膜的保护作用，但瘦素对胃黏膜的保护作用机制与CCK-8不完全相同(瘦素能有效地对抗阿司匹林诱导的胃黏膜损伤和胃血流量减少，但CCK-8却剂量依赖性地恶化了阿司匹林所致的胃黏膜损伤且不能改善胃血流量)；(2)依赖迷走神经活性，切断迷走神经后，外源性瘦素与CCK或进食后触发释放的内源性瘦素对胃黏膜的保护作用均明显下降[7]；(3)依赖辣椒素敏感的感觉神经，用辣椒素耗竭感觉神经递质后或用降钙素基因相关肽受体拮抗剂预处理后，瘦素的胃黏膜保护作用显著减弱；(4)涉及一氧化氮（NO）途径，瘦素可上调结构型一氧化氮合酶(eNOS)和诱生型一氧化氮合酶(iNOS)活性及数量，从而促进NO生成而加速溃疡的痊愈，其保护作用可被NOS抑制剂明显减弱[8]；(5)涉及前列腺素途径，瘦素对乙醇诱导胃黏膜损伤的保护作用，伴随剂量依赖性升高前列腺素-2(PGE2)水平[8]；(6)涉及组胺途径，瘦素通过诱导组胺释放，增加胃黏膜血流量，保护胃黏膜[8]。
4 瘦素与胃疾病
4．1 瘦素与急性胃黏膜损伤：瘦素是一种可促进胃黏膜细胞生长和营养物质吸收的细胞生长因子，因此又可作为胃黏膜受损病理状况下的一个应激信号。有学者通过大鼠模型的研究证明，瘦素mRNA及蛋白质的表达水平在酒精诱发的急性胃黏膜损害区明显增高，而在未受累黏膜区无明显改变。预先用CCK、进食或外源性瘦素处理的大鼠，其胃黏膜血流量增多，胃黏膜损伤面积明显小于未处理的对照组，此作用须依赖于迷走神经的完整性，可能由NO介导[7]。Edward等[8]通过给大鼠灌注无水酒精或消炎痛诱导急性胃损伤的动物模型，发现对大鼠模型预先用外源性瘦素处理可以减少有害物质对胃黏膜造成广泛性损伤，这一作用呈现剂量依赖性，在酒精诱导胃溃疡之前将动物预先用NOS抑制剂(L-NAME)处理后，发现瘦素也能有助于预防消化溃疡的发生，意味着瘦素预防消化溃疡的能力不单独依赖NO途径；而前列腺素-2(PGE2)可呈剂量依赖性减轻酒精对胃黏膜的损伤，提示瘦素可能部分经由环氧合酶途径来避免溃疡的形成以及瘦素诱导组胺释放和，保护胃黏膜的作用。
4．2 瘦素与幽门螺杆菌相关性胃炎：幽门螺杆菌(H．pylori)感染是慢性胃炎的主要病因。Azuma等[9]研究了201例HP阳性的慢性胃炎患者发现，HP感染使胃瘦素表达明显增加，HP根除治疗后，胃瘦素表达量显著减少，同时体重指数也增加，但血清瘦素水平于治疗前后始终无明显改变，提示瘦素可能主要通过旁分泌或刺激迷走神经在胃局部发挥作用。认为瘦素与HP感染所致的慢性胃炎密切相关，同时也可能是导致HP相关性胃炎患者的食欲缺乏及慢性消耗增加原因之一。Gabay等[10]研究发现，瘦素作用于人单核细胞可引起白介素-1受体拮抗剂（IL-1 Ra）分泌增加，阻断IL-1对中性粒细胞的活化、浸润减轻局部炎症反应，保护胃黏膜。Slomiany BL等[11]发现内皮素-1是幽门螺杆菌感染相关胃炎中上调胃黏膜瘦素的一个关键因子。而姚红等[12]研究慢性胃炎患者后认为，HP阳性组胃酸分泌减少可能（至少部分可能）是瘦素引起的，在HP相关胃炎患者中，瘦素可能一方面作为一种促胃黏膜增殖因子，另一方面通过调节胃分泌，共同作用起到保护和更新胃黏膜的作用。
4．3 瘦素和胃溃疡：国外学者发现，瘦素蛋白可以诱导胃黏膜细胞的增殖，从而有助于保护黏膜上皮的完整性[13]。Konturek等[14]研究丙酮酸致胃溃疡的大鼠模型后，发现瘦素和CCK较之安慰剂明显减少了近达50％的溃疡区域，并可促进胃溃疡愈合。证实溃疡边缘瘦素mRNA和蛋白表达显著增加，同时伴随着肿瘤生长因子a(TGF-a)、原生型eNOS和iNOS的mRNA表达增加，认为瘦素与CCK具有协同保护胃黏膜细胞的作用，推测瘦素通过上调增加NO生产，从而实现了加速溃疡愈合的效应。Edward等[8]亦发现瘦素通过增加NO、环氧合酶、组胺以及胃黏膜黏液的分泌来保护胃黏膜，促进胃溃疡的愈合。
4.4 瘦素与胃癌：瘦素作为一种蛋白质激素，近来发现其有促进多种细胞增生与分化的作用，肿瘤最重要的生物学特征即肿瘤细胞的无限增生性和去分化性，瘦素促进细胞增生和分化的特性，可能在肿瘤的发生发展过程中发挥一定的作用，特别是瘦素促进血管生成[15]，它不仅为肿瘤细胞的快速分裂增殖提供了物质基础，同时还增加了肿瘤细胞侵入与微血管伴行的淋巴管或通过淋巴-静脉连接而进入淋巴管导致淋巴结转移的机会。另外，瘦素同时具有免疫调节作用，在肿瘤免疫中发挥效应。Mix等[16]从人胃癌细胞系AGS中检测出瘦素mRNA和Ob―R的4种异构体，而Schneider等[17]发现虽然AGS并不产生瘦素，但瘦素能促进AGS增殖。Ishikawa.M等[18]认为瘦素及其受体的过度表达在胃癌的形成过程中可能起着一个积极的作用，并且发现胃癌组织中瘦素及其受体的表达浓度和肿瘤的浸润程度和TNM分期成正相关。张文萍等[19]发现在胃癌病变过程中随着胃黏膜病变的加重瘦素阳性率逐渐增高，进展期胃癌组中的阳性表达显著高于正常组、慢性萎缩性胃炎伴肠化组、不典型增生组及早期胃癌组；瘦素与胃癌生物学行为关系的研究结果表明，高分化组显著高于低分化组；侵及浆膜层组显著高于未侵及浆膜层组；淋巴结转移组显著高于无淋巴结转移组。提示瘦素的表达与胃癌的发展、浸润和转移密切相关。Zhao X等[20]通过对61例胃癌手术后患者研究及随访后发现，胃癌组织中瘦素表达与癌肿块组织学、博尔曼分类法、淋巴结转移和分期密切相关，且在低分化胃癌患者中，那些瘦素高表达者比低表达者生存率更低，预后更差。Pai等[21]通过免疫组化染色发现瘦素及其受体在胃癌组织中过表达，并通过激活STAT和细胞外信号调节激酶(ERK)-2等多重信号通路诱导胃癌细胞增殖，促进癌的生长。Judd LM等[22]通过小鼠的胃癌模型发现瘦素诱导STAT3的激活和微生物环境是胃癌起始和发展的中枢。这些都表明瘦素系统可能通过激活多种信号传导途径或作为一种生长因子和促血管生成因子在胃癌的发生中起作用。
综上所述，瘦素作为一种新的细胞因子和激素，与胃的生理功能及其相关疾病有着密切的关系。瘦素及其受体的分布广泛，其局部作用和整体效应十分复杂，与多种细胞因子和激素之间的关系及相互作用尚未明确。因而，瘦素在胃疾病发病机制中的作用及胃疾病对瘦素的影响还需进一步研究。相信在深入了解瘦素在胃部的病理生理及其在胃疾患发病机制中的作用后，能够通过在基因或蛋白质水平调控瘦素的表达和生物学效应，为胃疾病的防治提供新的靶点。
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收稿日期2008-07-25
