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文章编号：1009-5519（2008）18-2753-02 中图分类号：R5 文献标识码：A 中国是病毒性肝炎的高发区，尤其是乙型病毒性肝炎。我国的慢性无症状乙型肝炎病毒（HBV）携带者可能超过1.2亿[1] ，其中需接受抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者约2 000万。而我国丙型肝炎病毒（HCV）感染率占总人口的3.2%左右，总数约为4 200万[2]，其中多数为慢性持续性感染。众所周知，病毒性肝炎病情发展有三步曲：即肝炎、肝硬化、肝癌。如何阻止疾病的进展，降低肝硬化、肝癌的发生率成为医生和患者关注的焦点问题。从病毒性肝炎发病机理的研究表明：肝脏炎性损伤是由于免疫机制，即病毒在肝细胞内复制，其抗原在肝细胞内表达，引起宿主免疫应答和细胞毒性细胞及一些淋巴因子的作用所致[3]。如何清除病毒，一是干扰病毒的复制，一是调节宿主免疫功能促进细胞毒性作用，使已被感染的肝细胞融解而清除病毒。前者，我们称为抗病毒治疗，后者我们称为免疫疗法。然而，这两种方法均能达到抗病毒的作用，并且他们之间没有严格的界限，所以本文将他们均归到抗病毒治疗的范畴内。抗病毒治疗是治疗病毒性肝炎最为重要也是最为有效的治疗手段。本文将就病毒性肝炎的抗病毒治疗及其近年的进展做一简要介绍。
1 抗病毒治疗的范畴
当前认为抗病毒治疗主要包括：抗病毒药物、基因治疗、免疫调节及中医治疗[4]。
2 抗病毒治疗的适应证
抗病毒药物的适应证：一般用于慢性病毒性肝炎的治疗，包括乙型、丙型和丁型三种慢性肝炎。在急性期，特别是普通的甲型和戊型肝炎一般预后好，不需要使用价高、不良反应大的抗病毒药物，除非病情较重或病程迁延反复。至于乙型、丙型和丁型三种肝炎，当症状恢复而病毒标志持续阳性，预示有转慢趋势时，采用抗病毒药物治疗。
3 病毒性肝炎的抗病毒治疗
3.1 乙型肝炎的抗病毒治疗：目前，有三种药物经FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，即干扰素（IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）。一般来讲，只有HBV-DNA阳性以及血清ALT水平高于正常2倍以上的患者推荐使用抗病毒治疗。ALT水平正常者药物的应答比较差，血清ALT水平高于正常5倍以上者抗病毒治疗容易使病情进一步恶化，导致严重肝炎或肝功能不全，应密切观察[5]。
3.1.1 IFN：IFN 有α、β、γ 3种，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生，具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是IFN-α。IFN-α是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物[5]。IFN-α主要有四大生物学作用:抗病毒、抗细胞增殖、免疫调节和抗肝纤维化作用。IFN-α的作用机制包括两条途径:直接抗病毒作用和免疫调节作用。其直接抗病毒作用是抑制HBV的复制，主要作用靶位点是HBV-DNA。同时还可以抑制病毒蛋白的表达，表现为HBV及乙型肝炎e抗原( HBeAg) 均可能转阴。另外IFN-α还通过免疫调节机制，调节机体对HBV的免疫应答，以协助抗病毒效应。IFN-α治疗慢性乙型肝炎的疗效与剂量及疗程有关。目前认为，治疗结束后的近期应答[丙氨酸转氨酶(ALT) 复常、HBV-DNA及HBeAg阴转]率为40%～60%，停药后1年远期应答率为20%～40%[6]。
3.1.2 LAM：LAM的适应证与IFN相同，主要用于有HBV活动复制与活动性炎症的慢性乙型肝炎患者。对伴有HBV活动复制的肝功能失代偿者不适宜使用IFN时，可考虑予以LAM治疗。有临床研究表明，LAM对于未作肝移植的慢性乙型肝炎后失代偿性肝硬化的治疗是有效的，可通过抑制病毒复制使多数患者的肝功能显著改善[7]，但远期疗效有待进一步观察。LAM治疗失代偿性肝硬化的主要难题是一旦出现酪氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸( YMDD) 变异株后，病情会急剧恶化。对于应用LAM未达显效标准而停药，可能会出现严重后果，因此，需特别予以关注，不建议临床盲目扩大适应证。对HBeAg(+)的慢性乙型肝炎患者LAM的疗程至少1年，而对HBeAg(-)的疗程至少2年。对HBeAg(+)的患者，临床试验显示治疗1年时，HBV-DNA阴转率为80%，ALT 持续复常率为60%，但HBeAg阴转率约为20%～25%。HBeAg血清转换（HBeAg阴转，抗HBe阳转）率仅为15%～20%。治疗1年时复查，肝脏炎性坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药，多数患者出现复发。且长期服用LAM可能会引起HBV-DNA多聚酶基因发生突变，产生HBV变异株，从而出现耐药性，这也是LAM至今发现的不足之处。因此，拉米夫定联合其他作用于HBV复制不同环节的药物或联合免疫调节剂可能是今后的研究方向。目前认为，LAM与IFN联合用药不能提高疗效，但有研究认为在抗-HBe(+)的慢性患者中LAM、IFN的联合用药比LAM的单独用药可减少或预防LAM的耐药株的发生[8]。而序贯疗法可能比单一用药效果好，表现为血清转换率、HBV阴转率较单一用药组高，而YMDD变异发生率较低[9]。
3.1.3 ADV：为近年新合成的腺嘌呤类核苷类似物，具有抗逆转录病毒、嗜肝病毒和疱疹病毒的广谱抗病毒作用。其中阿德福韦双酯（adefovir dipivoxil）是ADV的口服制剂，口服后可在体内迅速水解为ADV。ADV在体内的代谢产物为9-2-磷酸甲氧基乙基腺嘌呤(PMEA)，这种代谢产物是其抗病毒作用的有效成分。
3.2 基因治疗(genetic therapy)：随着分子生物学的发展，基因治疗已成为目前研究的热点，如反义寡核苷酸、核酶、小干扰RNA 等，在抗病毒的研究中已显示出可观前景。
3.3 反义寡核苷酸(ASODN)疗法：ASODN是一小段人工合成的单链核苷酸片断，长度一般为10～30个核苷酸。抗HBV的ASODN是针对HBV基因特定功能区合成反义核苷酸，包括前S 基因、C基因、X基因等基因起始位点，均有抑制HBV基因表达的能力。
3.4 核酶( ribozyme)：核酶是一类具酶催化活性的RNA分子，它能特异结合并切割病毒RNA，而又不影响宿主细胞RNA，因而在病毒性传染病的基因治疗中有着潜在的应用价值。核酶有锤头状、发夹状、斧头状或假结节状等基本结构。
3.5 DNA疫苗：它是一种新型的免疫方法。将含编码外源蛋白基因的质粒DNA 直接导入动物组织，外源基因于体内细胞表达后，表达产物被机体细胞提呈，刺激机体产生相应的抗体和细胞毒性T淋巴细胞，介导体液及细胞免疫应答。
3.6 小干扰RNA(siRNA)：RNA干扰是见于生物体内的一种在与靶基因序列同源的双链RNA(dsRNA)介导下发生序列特异性靶基因沉默的细胞过程。其本质就是dsRNA 先被裂解成21～23 个核苷酸的小干扰RNA，再由siRNA与特定的mRNA结合，使靶RNA降解，从而阻止mRNA的表达。随着对RNA干扰现象认识的深入，现在已经在病毒感染、肿瘤和遗传性疾病中取得了良好的效果。
3.7 免疫调节剂(immune modulators)：许多临床现象表明，慢性乙型肝炎的发展和后果，主要取决于宿主的免疫应答，故应用一些免疫调节剂，是另类清除HBV的方法。目前用于治疗慢性乙型肝炎的非特异免疫调节剂有胸腺肽、胸腺肽1、白细胞介素2和12及左旋咪唑涂布剂等。它们对提高抗HBV的免疫功能虽有一定的疗效，但疗效有限，尚待进一步研究。目前的研究多放在特异性免疫调节剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV。正在研究的有前S或S肽疫苗、免疫复合物疫苗、DNA疫苗等。
3.8 中医治疗：目前因抗病毒药物的不良反应及耐药株的出现，故对中草药及其提取成分的抗HBV作用的研究逐渐受到重视。在中药中已发现了许多具有抗HBV的单味中药或复方药物。但目前中医药在抗HBV方面尚未取得突破性进展，这与乙型肝炎本身发病机制复杂及中药作用机制研究中存在的问题等各种因素有关。如何研发新型高效的抗HBV中药是当前研究的难题。
4 丙型肝炎的抗病毒治疗
急性丙型肝炎与慢性丙型肝炎均可以采用抗病毒治疗。对于急性丙型肝炎，目前只有使用单一LAM治疗的研究报道。治疗方案通常为LAM-α3MU，每周3次，疗程为6个月。治疗后发展成慢性丙型肝炎的危险性大大降低。而对于慢性丙型肝炎，则有以下几种治疗方案：（1）单一LAM治疗。（2）LAM联合病毒唑治疗。（3）PDE LAM治疗：PDE干扰素是由聚乙二醇与干扰素连接的大分子新型干扰素。注射后在血中维持较久。可保持IFN有效药物浓度达168小时，其疗效明显优于普通IFN。（4） PDE LAM联合病毒唑治疗。
不过，需要指出的是：目前这些抗病毒治疗方案并非一成不变。临床医生可以根据不同患者的应答情况对治疗方案和疗程进行调整，以期获得更高的持续应答。
5 抗病毒治疗存在的问题
目前，抗病毒治疗还存在疗效不够满意、有一定毒性、价格昂贵等问题。疗效不够满意的原因主要有以下几点：(1)肝炎病毒在细胞内寄生和复制，由于抗病毒药物的浓度不足，使病毒不能彻底被清除。(2)肝炎病毒易变异，形成耐药株。(3)病毒DNA可以与宿主细胞DNA整合而难以清除。(4)对HBV复制的原始模板cccDNA，目前的治疗难以将其清除。(5)慢性病毒性肝炎易引起免疫低下或免疫耐受，影响治疗效果。
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收稿日期：2008-04-29
