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[摘要]不稳定心绞痛是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的中间状态,易发展成急性心肌梗死和猝死,它的发生主要是由冠状动脉粥样硬化斑块不稳定引起的。他汀类药物通过降脂、抗炎、稳定血管内皮功能等作用从从各个环节阻止粥样硬化斑块的进展,发挥其抗粥样硬化作用。坚持早期强化治疗可得到较好的治疗效果,并且用药安全可靠。
[关键词]不稳定心绞痛;降脂;抗炎;稳定血管内皮功能;早期强化;安全性
不稳定性心绞痛(UA)是急性冠脉事件之一,它是由冠状动脉粥样硬化斑块的破裂、出血、血小板聚集、血栓形成导致血管不完全堵塞引起的,是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的中间状态,易发展成急性心肌梗死和猝死。决定冠心病危险程度是动脉粥样硬化斑块的稳定性,因为UA的斑块本身所致狭窄程度大多不重,但内膜薄,内含液态脂质多,容易破裂,斑块破裂是激活血小板聚集的始动环节[1]。
因此,UA的治疗除了抗血小板、抗凝和抗冠状动脉痉挛、增加心肌供氧及降低心肌耗氧量的措施外,还应包括稳定斑块,阻止粥样硬化病变的发展。研究发现他汀类药物可从多各方面起到稳定斑块板块,抑制动脉粥样硬化进展作用。其中以辛伐他汀最为经典和有效。
1、药理作用:他汀类药物为羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。
1.1降脂作用:
UA的发病基础是脂质斑块的不稳定所致,导致脂质斑块不稳定的因素是斑块中具有大量的脂质核心以及炎性细胞的浸润。而TC、TG和LDL-C升高是冠心病发病的独立危险因素,LDL是一类重要的致动脉粥样硬化脂蛋白,高LDL-C可以引起动脉内皮细胞损伤,产生动脉硬化的早期改变。控制血脂于合适水平,可以预防动脉粥样硬化的发生,减轻动脉粥样硬化斑块,减少冠脉事件的发生[2]。
辛伐他汀通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶,抑制内源性胆固醇的合成,上调LDL受体,增加LDL-C从血浆中消除,从而有效地降低血中TC、TG和LDL-C[3]。同时还影响胆固醇和甘油三酯在体内代谢,抑制动脉粥样硬化斑块形成和脂质在肝内沉积[4]。
近年国内相关研究表明[2,4-5],服用辛伐他汀治疗UA能使TC、TG、LDL-C迅速降至目标,HDL有所上升,提高HDL-C,使临床症状和心电图改善,并显著减少冠脉事件发生率,并且用药安全[2]。
1.2抗炎作用:
研究发现[6],动脉粥样硬化不是单纯的脂质沉积疾病,炎症在动脉粥样硬化血栓的形成和发展中起关键作用。血管内皮细胞与白细胞间相互作用是炎症过程的始动因素,大量细胞黏附分子介导这一过程。高胆固醇血症可致内皮细胞失去正常的稳定性,表面暴露出黏附因子,引起白细胞-内皮细胞黏附增强。巨噬细胞和脂质沉积在动脉壁形成动脉粥样硬化斑块,斑块内脂质核向血管内破裂加剧炎症反应和诱发血栓形成。
炎症过程中最具有标志性的因子是C反应蛋白,国际上许多著名的大型临床试验,均对CRP水平与冠状动脉粥样硬化性疾病的关系进行了分析。结果证实了CRP基线水平升高与发生冠脉事件危险性升高具有明确相关性[7]。
他汀类药物抗炎作用机制可能与以下作用有关[8-10]:升高血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达水平,增加一氧化氮产生,还能提高其生物利用度,减少氧自由基产生而降低氧化应激;增加前列环素的合成与释放、抑制血栓素A2及内皮素生成;降低血管紧张素Ⅱ受体的表达及血管紧张素Ⅱ作用,改善胰岛素抵抗。上述效应逐渐修复血管弹性、显著地改善内皮功能,从而抑制血管内皮单核-巨噬细胞活性使分泌TNFα减少,进而减少刺激肝脏生成CRP,使血中炎症因子水平明显下降。此外他汀类药物抗炎作用还可以通过抑制内皮细胞上P2选择素表达上调、降低单核细胞细胞内黏附分子21(ICAM21)表达等机制影响白细胞-内皮细胞黏附以及降低促炎细胞因子的产生等途径实现[11]。
相关研究结果显示[12]联用辛伐他汀治疗,患者血清hs-CRP、TNFα水平明显降低,表明他汀类药有抗炎作用。经直线相关分析,炎症因子的降低与血脂改变呈非线性关系而与辛伐他汀呈剂量依赖性,表明他汀类药的抗炎作用,并非通过调节血脂而可能通过其它机制来完成。
1.3稳定血管内皮功能:
近年来研究表明,血管内皮功能失调是动脉粥样硬化形成过程中最初步骤,并参与动脉粥样硬化病变进展的全过程[13]。Kaesemeyer等[14]研究表明,辛伐他汀对内皮细胞可能有直接作用,可直接激活eNOS,引起内皮细胞NO的迅速释放,导致内皮依赖性的血管舒张反应,改善内皮抗AS功能,包括抑制血小板黏附、控制血管张力和血管平滑肌细胞增殖、稳定血流与血管壁间正常的抗血栓界面。Laufs等[15]新近证明,辛伐他汀不影响内皮细胞NOS的基因转录,而是通过转录后机制使内皮细胞NOSmRNA表达上调,提高NOS活性。研究还发现,Ox2LDL以时间依赖性模式降低内皮细胞NOSmRNA及蛋白水平,三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可完全阻止Ox2LDL对NOS的下调。
研究[16]观察到血清TC、LDL2C水平与内皮依赖性血管舒张程度呈负相关,进一步证实了胆固醇水平是影响血管内皮功能的重要因素。辛伐他汀可显著降低血清TC和LDL2C,从而预防脂质在内膜的沉积,并可抑制LDL氧化成Ox2LDL,预防其对血管内皮的损伤;另一方面该研究发现辛伐他汀治疗后血管内皮功能的改善程度与TC和LDL2C的基础值及降低的程度均无相关关系,说明它们对内皮依赖性舒张功能的改善是不依赖于其调脂作用的。
1.4其他作用:
多项研究证实[17]他汀类稳定粥样斑块作用是多效性的,除以上作用外,他汀类药物可直接抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移,诱导细胞调亡,减少基质金属蛋白酶(MMP)的产生,同时抑制细胞粘附分子和细胞因子表达,抑制血小板和凝血因子活性进而从各个环节阻止粥样硬化斑块的进展,发挥其抗粥样硬化作用。
2、用药与安全性:
2.1他汀类药物的使用原则应强调早期强化:
近几年,ESTABLISH和REVERSAL等数项关于他汀类药物遏制和逆转粥样斑块的临床研究,均采用血管内超声定量检测粥样斑块的横截面积,并以此评价斑块的进展,其共同的结论是早期强化应用他汀类药物可以显著遏制甚至逆转粥样斑块[18]。同时研究[19-20]显示他汀类药物对不稳定性心绞痛患者早期即具有调脂作用,其调脂能力具有剂量依赖性,证明在冠心病的预防和治疗中,近、中期应适当提高辛伐他汀用药剂量,以达到在更短的时间内对冠心病患者血脂水平满意地控制和最大程度地减少心血管不良事件的发生。
2.2安全性:
辛伐他汀同时具备良好的安全性。多中心荟萃分析[21],口服他汀类药物5年,发生致死性和非致死性癌变的危险与他汀类药物无关。说明辛伐他汀无致癌性。人类大规模长期临床试验中未发现肿瘤发生增加,也未发现本药有致突变作用[22]。
辛伐他汀有明显的降低TC、TG、LDL2C的作用,且可防止动脉粥样斑块进展,恢复血管内皮功能,抑制斑块中的炎症反应,稳定易损斑块,早期强化应用临床效果良好。
