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[中图分类号]R573.2 [文献标识码]A [文章编号]1672－4208(2010)19－0048－03 1973年Brazeau从绵羊下丘脑提取液中分离了一种环状14肽物质，命名为生长抑素(soma－tostatin，SST)，此后有关其生理和药理作用的报道日益增多。1978年Tryden首先将生长抑素用于治疗门脉高压症上消化道出血，有作者相继报道证明生长抑素对于门脉高压症上消化道出血有明显的止血作用。目前也有相关报道，说明其用于非静脉曲张性上消化道出血的疗效，尤其在急性难治性上消化道出血的控制中占一席之地。生长抑素及其类似物控制急性出血的疗效已得到明确的肯定，它能有效控制出血，防止再出血，减少手术率，并且有良好的安全性及可耐受性，无明显不良反应。现就其对上消化道出血的治疗作用机制作一综述。
1 生长抑素及其受体
生长抑素是一种广泛分布于中枢神经系统、下丘脑及肠、胰等内、外分泌系统，也有少量分布于甲状腺、肾、肾上腺及前列腺等处的环形多肽。其存在两种活性形式：14肽生长抑素(SST－14)和28肽生长抑素(SST－28)。其中SST－14是主要生物活性物质，由8种氨基酸构成，其抑制胰高血糖素及促胃泌素分泌较SST－28强。生长抑素及其类似物通过与细胞膜上的生长抑素受体(SSTR)结合而发挥作用。天然SST作用广泛，选择性差，人工合成的生长抑素类似物(SSTA)作用单一持久，为目前常用。现认为，生长抑素通过两种作用方式对生长激素和胃肠激素及多种消化液的分泌、胃肠运动等发挥抑制性作用：(1)通过减少细胞内环磷酸腺苷(AMP)水平而影响激素分泌。(2)通过细胞膜上K+传导，刺激抑制外加电压造成Ca2+的流通。
自1992年SSTRI和SSTR2被克隆成功至今，已确认的SSTR按其发现先后顺序可分为5种不同的分子亚型：SSTRI～SSTR5，其中SSTR2、SSTR3、SSTR5亚型与人工合成的生长抑素类似物亲和力比SSTR2、SSTR4强得多。
2 生长抑素与上消化道出血
上消化道出血是指自屈氏韧带以上的消化道出血，其部位包括食管、胃、十二指肠、上段空肠、胰管及胆道，可因炎症、粘膜撕脱、溃疡、机械性及药物性损伤、血管源性因素、肿瘤及全身性疾病引起。大致可分为门脉高压性上消化道出血和非门脉高压性上消化道出血两类。前者主要系肝硬化所致门脉高压，主要包括门脉高压引起的食管一胃底静脉曲张破裂出血(约占上消化道出血的20％)和门脉高压性胃病(即胃粘膜病变)，后者主要指酸相关性疾病(包括胃、十二指肠溃疡出血，Barrett食管炎及食管溃疡出血)、急性应激性溃疡出血、消化道肿瘤及少见的胆道出血、食管裂孔、胃一空肠吻合术后空肠病变出血等。
2.1SST与静脉曲张性上消化道出血 静脉曲张性上消化道出血主要指由肝硬化所致门脉高压引起的侧支循环建立和开放致食管－胃底静脉曲张。曲张静脉变薄，易被粗糙食物所损伤，也可被反流的胃酸所腐蚀，加之压力增高导致破裂，而发生大出血。因而，在控制此类出血的关键是控制门脉高压。肝硬化门脉高压形成的主要因素是门静脉阻力增加、血流增加。门静脉阻力增加为肝窦毛细血管化、变形所致，使流出道受阻，致门静脉血管阻力增加。血流增加可因肝脏对去甲肾上腺素等物质的清除能力减低、交感兴奋所致心输出量增加及扩血管物质(胰高血糖素、一氧化氮)增加使血管对内源性缩血管递质敏感性降低，引起内脏血管扩张充血，门静脉血流增加所致。大量临床实践发现，给肝硬化患者静脉注射生长抑素后，能选择性减少门静脉血流，使肝血流量和引致出血的肝窦灌注量下降，从而降低门静脉压力，而对中心静脉压、平均动脉压、心输出量及心率均无明显影响。有人发现在急性胰腺炎中使用生长抑素类似剂后，有肿瘤坏死因子接到的白介素6(IL－6)的分泌减少，因此认为生长抑素在急性胰腺炎中的治疗作用是由于它减少了胰腺的基础分泌，则SSTA可以通过生长抑素抑制胰高血糖素的分泌而减少内脏血管的收缩，从而使门静脉压力降低。Sieber通过实验认为生长抑素并不直接作用于内脏血管平滑肌细胞，而是通过抑制胰高血糖素的分泌而引起内脏血管收缩和减少内脏血流。钟朝晖等发现大鼠肝硬化过程中通过激活特异的rSSTR亚型基因引起的特异受体亚型mRNA的合成增加，从而调节rSSTR介导的生长抑素类似剂治疗肝硬化门脉高压症的作用，其中SSTR5在肝脏中占主导地位。Strowski等利用广泛表达SSTR的小鼠和SSTR2基因去除的小鼠来研究介导SST抑制胰岛素和胰高血糖素分泌的受体亚型，进一步证明了SST抑制胰高血糖素分泌是主要通过SSTR2介导的。亦有研究认为生长抑素缩血管作用可能与抑制了P物质和血管活性肠肽的分泌有关。
2.2SST与胃粘膜病变性出血 胃粘膜病变性出血，临床常指应激性溃疡及门静脉高压性胃病出血。其中门脉高压性胃病是指在门脉高压基础上发生的胃粘膜病变。它的发病机制主要系：(1)门脉高压；(2)胃粘膜血供减少；(3)粘膜屏障破坏；(4)消化道内分泌激素增加，如胰高血糖素、血管活性肠肽等；(5)血管活性物质及细胞因子表达增加，如TNT－a、NO、内皮素EF－1等；(6)热休克蛋白表达减少。有研究认为，急性胃粘膜病变及应激性溃疡均为胃粘膜循环障碍引起的胃粘膜出血、缺氧及胃酸分泌相对增多，导致胃粘膜血流减少和胃酸升高，主要通过胃肠激素而发挥作用，包括内皮素、胃泌素、胰高血糖素等显著升高，生长抑素、前列腺素等急速明显降低，其病理生理变化最终引起胃肠粘膜广泛坏死、糜烂甚至发生大片状粘膜的脱落，形成应激性溃疡及出血。Shuckes认为生长抑素抑制靶细胞即壁细胞同时亦减少活性物质胃泌素的释放。现已知生长抑素抑制胃酸、胃泌素、胃蛋白酶的基础或应激状态的分泌，而其对胃酸的抑制作用，迅速提高胃内pH值，减少H+反弥散，利于血小板在出血部位凝集，血凝块不被溶解，创造了利于出血部位粘膜修复和愈合的有利环境而促进止血。
2.3SST与消化道溃疡出血 消化性溃疡出血，大多因胃酸腐蚀胃、食管、小肠粘膜，侵蚀血管，导致溃疡创面出血。所以治疗胃、十二指肠溃疡及Barrett食管溃疡的共同点为“制酸”。而大量研究表明，生长抑素对胃酸、胃泌素等的分泌具有抑制作用，可以促进粘膜修复，利于血小板聚集，从而起到止血作用。亦有报道，生长抑素可减少胃酸反流，防止血凝块脱落，起到减轻出血和预防再出血作用。临床实验研究，利用生长抑素联合质子泵抑制剂与单用质子泵抑制剂，在治疗非静脉曲张性上消化道出血时有更好的疗效。联合质子泵抑制剂可使出血区域的pH值保持在6以上，有助于血小板聚集，从而使出血停止。
2.4SST与其他类别的上消化道出血研究表明，SSTR1～SSTR3在肿瘤细胞和非肿瘤上皮细胞中有表达，且SST在多数肿瘤治疗中有效，已证明在乳腺癌、肝癌、胃癌等的治疗中有作用。一方面可通过下列机制直接发挥作用：(1)抑制cAMP依赖信号传导途径；(2)激活酪氨酸磷酸酶调节细胞内信息转导，抑制细胞生长；(3)诱发肿瘤细胞凋亡来减缓细胞的生长能力等。也可通过抑制能刺激肿瘤细胞生长的多种生长因子及胃肠激素，如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、成纤维细胞生长因子、胃泌素等的释放，而间接发挥作用。SST还可抑制肿瘤血管形成，因而，其在胃癌出血及肝癌引起的肝实质破裂破入胆道引起的胆道出血有一定的控制作用。
