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[中图分类号]R587.1 [文献标识码]A [文章编号]1672－4208(2010)19－0040－03 胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗是2型糖尿病(T2DM)最主要的病因，对西方患者而言，胰岛素抵抗被视为糖尿病发生的主要因素，对于亚洲2型糖尿病患者，胰岛β细胞功能缺陷可能显现得更为明显，β细胞功能的逐渐衰退贯穿于2型糖尿病整个病程中。英国糖尿病前瞻性研究学会(UKPDS)研究结果显示，患者一旦被确诊为2型糖尿病，其B细胞功能就已明显受损达50％左右，且从此无论开始饮食控制还是药物治疗，B细胞功能均会呈现进行性减退。因此，在临床中2型糖尿病患者除控制血糖外，如何减缓β细胞功能进行性减退或衰竭、改善β细胞功能、维持甚至促进其功能恢复已经成为2型糖尿病治疗研究的重要方向。目前人们发现胰高血糖素样肽－1(GLP－1)不仅可以有效降低血糖，而且在改善β细胞功能方面有着令人瞩目的效果。GLP－1的出现将会为2型糖尿病传统的治疗开拓新的思路。
1 GLP－1的结构、功能与代谢
早在20世纪60年代，Elfick等发现口服葡萄糖对胰岛素分泌促进作用明显强于静脉注射，并称此现象为“肠促胰岛素效应”。该现象认为口服营养物质可刺激胃肠道产生肠促胰岛素。研究发现食物进入十二指肠后，人体小肠的L细胞会在营养物质刺激下分泌GLP－1。营养物质中糖类和脂类的刺激作用最强。GLP－1是升血糖素原基因编码的多肽，具有刺激胰岛素分泌的功能。GLP－1的空间构象与胰升糖素相似，其N－端区域具有结合GLP－1受体和促胰岛素合成、释放的作用。正常人餐后5～30min内，血浆GLP－1浓度即可显著上升。但GLP－1在体内的半衰期仅2min左右，主要被二肽基肽酶Ⅳ(DPP－Ⅳ)所降解成无活性的GLP－1(9－36)，DPP－Ⅳ在体内分布广泛，其中肾脏最多。
2 GLP－1治疗T2DM的作用机制
2型糖尿病是一种慢性进展性疾病，随着时间的推移，药物可能需要不断强化直至使用胰岛素，但仍然难以长期稳定控制血糖。其主要因素是p细胞功能进行性减退贯穿于2型糖尿病整个病程中，这也得到了UKPDS研究的证实。GLP－1通过如下机制可改善B细胞功能，降低血糖。
GLP－1呈血糖依赖性地刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖。GLP－1在胰岛β细胞上有特异性受体，当GLP－1与受体结合后，通过G蛋白激活腺苷环化酶，增加细胞内cAMP浓度，后者通过蛋白激酶A(PKA)途径增加L－型电压门控钙离子通道的钙离子内流和内质网钙离子释放而活化钙调蛋白，最终使胰岛素分泌作用增强。更重要的是GLP－1促胰岛素分泌作用是呈血糖依赖性的，血糖愈高，降糖作用愈强，血糖下降到一定程度时作用消失。上述促胰岛素分泌的基础是B细胞内葡萄糖磷酸化后ATP／ADP比值升高。当血糖低于5 mmol／L时，GLP－1不再有促胰岛素分泌作用。GLP－1这一特殊降低血糖的特点既可以降低餐后的高血糖，又可避免低血糖事件的发生。GLP－1不仅促进胰岛素的分泌，还作用于胰岛素生物合成、基因转录的各个过程中。研究表明，GLP－1治疗24h后，胰岛细胞内胰岛素含量增加至基础的1.5倍。
GLP－1促进胰岛β细胞增殖，减少凋亡，延缓糖尿病病程进展。体内外试验均证实GLP－1有抑制胰岛β细胞凋亡的特性。体内试验中，Farilla等对Zucker糖尿病肥胖(ZDF)大鼠连续2d腹腔内灌注GLP－1，发现胰岛β细胞团的体积增大、数目增多，B细胞凋亡的比例减少20％。在体外试验中，Farilla等将GLP－1和新鲜分离的人胰岛一起培养，培养第3天，发现B细胞凋亡数开始明显减少。有研究表明GLP－1可以激活磷酯酰肌醇3激酶(P13K)、蛋白激酶B(PKB／Akt)、蛋白激酶A(PKA)等信号分子并通过调节凋亡蛋白(如caspase-3和多聚ADP－核糖聚合酶)和抗凋亡蛋白(如Bcl－2和Bcl－xL)抑制胰岛细胞凋亡。
GLP－1抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空，减轻体重。肥胖患者不论有无血糖升高，均存在程度不等的胰岛素抵抗。一方面，肥胖除了能导致2型糖尿病，还会增加许多心血管危险因素如高血压、脂代谢异常等。另一方面，体重增加是多数糖尿病治疗药物包括胰岛素、磺脲类和噻唑烷二酮类药物的常见不良反应，会使胰岛素抵抗和糖代谢异常进一步恶化。GLP－1作为一种厌食信号肽，调节摄食与体重。研究提示，GLP－1可作用于分布在与食欲调节关系密切的下丘脑室旁核、垂体等处的GLP－1受体，激活受体后可抑制食欲。同时也可作用于胃部，延缓胃排空，从而减轻患者体重。外周途径给予GLP－1导致的厌食感与胃动力的迷走神经控制有关。肥胖的糖尿病患者在持续6周皮下注射GLP－1后食欲下降，体重减轻平均1.9kg。这些正是大多数降糖药物所不及之处。
GLP－1抑制胰高血糖素分泌。正常生理状态下，餐后血糖的控制是借助血浆中胰岛素分泌迅速增加和胰高血糖素迅速下降，两种激素相互协调得以完成。但在2型糖尿病患者中不但餐后胰岛素分泌不足或延迟，更重要的是餐后胰高血糖素水平不但没有降低反而更高。GLP－1另一个重要作用是抑制胰高血糖素分泌，尽管目前对其具体调节机制尚不清楚，但在体内和体外试验中都观察到GLP－1可减少胰升血糖素的分泌。与目前所使用的降糖药物相比，GLP－1不仅在一定程度上弥补了2型糖尿病患者餐后胰岛素分泌的不足或延迟，更是纠正了餐后的高胰高血糖素水平，从而使血糖控制能够更好地符合正常生理特点。
3 GLP－1相关药物
3.1 GLP－1类似物利拉鲁肽是一种新型长效GLP－1类似物，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞增生和分化，能明显保护并改善胰岛β细胞功能。研究发现，利拉鲁肽促进的胰岛素的分泌与血糖波动变化完全吻合，在24h内持续有效地控制血糖。利拉鲁肽在天然GLP－1的分子结构上更换了一个氨基酸，并增加了一个16碳脂肪酸侧链，与人体天然GLP－1有97％的同源性。利拉鲁肽分子不易被DPP－Ⅳ所降解，并能与白蛋白结合从而增加代谢稳定性，使其半衰期长达13h，故利拉鲁肽应用简单方便，每天1次即可提供24h血糖控制，且低血糖发生风险小，有望成为治疗2型糖尿病的新型药物。
3.2 GLP－1受体激动剂Exendin－4是提取于美洲希拉毒蜥唾液的一种肽类物质，与人GLP－1有一定同源性，是GLP－1受体激动剂，与GLP－1受体具有高度亲和性，可激活受体，产生GLP－1相似的生物学作用。但其缺乏DPP－Ⅳ酶解的位点，不是DPP－Ⅳ的底物，能对抗DPP－Ⅳ的降解。Exenatide已于2005年经FDA批准在美国上市，被批准用于双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类或上述三者中两种联用血糖仍不达标的2型糖尿病的辅助治疗，其单药治疗糖尿病并未获得批准。与磺脲类联用时，低血糖发生风险增加。禁止用于1型糖尿病患者，不能替代胰岛素注射治疗，不能用于糖尿病酮症酸中毒者，在肌酐清除率低于30ml／min的人群需调整剂量。
3.3 DPP－Ⅳ抑制剂DPP－Ⅳ是一种膜连接外切酶，广泛分布在各种组织中，包括肾、小肠和毛细血管内皮，当多肽氮端第2个氨基酸是脯氨酸或丙氨酸时，它能在该位点降解这个多肽，GLP－1的氮端第2个氨基酸是丙氨酸，因此，大部分GLP－1由肠道L细胞分泌到达毛细血管床后，立即被DPP－Ⅳ降解。抑制DPP－Ⅳ能减少GLP－1的降解，DPP－Ⅳ抑制剂主要是通过与DPP－Ⅳ活性部位第205位和第206位谷氨酸形成盐桥从而抑制其降解GLP－1的活性，延长内源性GLP－1的半衰期。sitagliptin于2006年经FDA批准在美国上市，被批准单药及与双胍类或噻烷唑二酮类联合治疗2型糖尿病。禁止用于1型糖尿病患者和合并酮症酸中毒的患者。同类药物还有Vidaglip-tin、Saxagliptin和denagliptin。
4 小结
保护胰岛β细胞功能在2型糖尿病治疗过程中至关重要。但是，传统的降糖药物很难阻止β细胞功能进行性减退，而且如果用药不当还可导致诸多不良事件的发生，比如低血糖事件，体重的增加在临床中最为常见。面对这些挑战，人们一直在不断探索一种治疗方式，既可以针对2型糖尿病病理生理基础――保护β细胞功能，又可在有效降糖的同时改善其他代谢紊乱，甚至保护心血管。GLP－1能在有效降低血糖的同时保护β细胞功能，同时避免低血糖和体重增加，克服了传统药物和胰岛素治疗的弊端，发挥了独特的针对糖尿病发病机制的延缓β细胞衰竭的有益作用，在2型糖尿病治疗领域具有广阔的应用前景，开拓了2型糖尿病治疗的新纪元。
