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[中图分类号]R459.5 [文献标识码]A [文章编号]1672－4208(2010)19－0045－03 不宁腿综合征(restless legs syndrome，RLS)又称多动腿综合征或不安腿综合征，是一种常见的神经系统疾病，分为原发性和继发性。经过严格的体格检查、化验检查病因不明的为原发性；继发性多见于妊娠、缺铁性贫血、糖尿病、周围神经病变、慢性肾功能衰竭等。其主要临床表现为经常出现下肢不适感而伴发腿部急促运动，静息时开始或加重，运动后缓解。夜间睡眠时加重，常导致患者睡眠障碍，严重影响着透析患者的生存质量。本文对RLS的流行病学、病因及发病机制、诊断、透析合并RLS的治疗作一综述。
1 流行病学
研究表明，原发性RLS发病率为1.2％～15.0％，女性发病率高于男性，约为2:1；多中年发病，儿童和青少年也可发病，随年龄增长RLS发病率呈现出增高的趋势。而RLS在血液透析患者中的发病率高达20％～40％，且无年龄差异。
2 病因及发病机制
RLS的病因及发病机制尚不十分明确。目前认为以下因素与其发病有关。
2.1遗传因素 (1)许多研究报道，RLS在家族里高发，但也有一些研究报道这种疾病是散发的，并没有很强的家族聚集性。一些研究还证实有家族史的RLS病例先证者发病年龄更年轻。(2)RLS有多种遗传模式，可以是常染色体显性遗传，也可以是隐性遗传。全基因组范围的连锁分析定位了5个RLS的易感基因位点：12q13～23、14q13～21、9p24～22、2q33和20p13(RLS1～RLS5)。其中12q13～23为隐性遗传，其余4个位点为显性遗传。除此之外，遗传早现也可能是RLS的一种遗传模式。(3)通过研究得出RLS的遗传力为0.60，说明RLS在所研究的群体中是遗传性很强的性状。(4)全基因组SNP关联分析定位了3个显著关联的染色体位点：6p21.2、2p14和15q23。
2.2多巴胺功能异常 目前认为在RLS发病中多巴胺能机制扮演了关键角色。大量研究证实中枢多巴胺能系统，特别是黑质纹状体及中脑皮质边缘系统与RLS发病有关。脑功能成像研究也发现，在RLS患者纹状体有轻微的多巴胺能变化，但黑质致密部的病理检查却没有发现多巴胺的减少。也许这些表明，中枢神经其他多巴胺通路而不是黑质纹状体多巴胺通路的神经元退变与RLS发病密切相关。不过，最近Clemens等对D3受体敲除小鼠(D3KO)进行研究发现，低水平DA通过激活D3受体从而抑制脊髓反射的兴奋性，D3KO小鼠因为D3受体的缺乏导致DA对脊髓环路的抑制作用受损，小鼠出现后肢反射兴奋性增高，其表现类似于RLS，从而很好地揭示了D3受体缺陷与疾病的关系。
2.3铁缺乏或代谢异常 铁代谢异常或储备不足可能是引起RLS发病的另一重要原因，尤其是继发性RLS。RLS患者症状波动的节律与铁代谢节律相似：血清铁在中午高而在午夜最低。在动物模型进行铁剥夺实验的研究结果也支持RLS可能与中枢神经系统铁缺乏有关，而且研究表明RLS的症状严重程度与血清铁蛋白水平呈负相关。临床上口服铁剂可改善RLS的症状，特别是当治疗前血清铁蛋白水平低于50ug／L或血清铁饱和度低于16％时，治疗效果尤其明显。
2.4脊髓上位神经中枢抑制机制的作用 局灶性脊髓传递通路异常及脊髓异常病变可能使脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的作用缺失，导致脊髓屈肌反射敏感性增高，引起RLS或周期性肢体运动(pefiodie limb movements)。采用经颅磁刺激研究发现，RLS患者皮质区四肢抑制性活动减少。因此脊髓传递通路去抑制可能与RLS的发生有关，而中枢神经系统多巴胺减少则可能是引起脊髓上抑制性冲动减少的原因。
2.5血液透析合并不宁腿综合征发病机制 其具体发病机制目前尚不十分清楚，可能是多因素综合作用的结果。透析周期过长，尿毒症体内B2微球蛋白升高，同时引起体内大中分子毒素蓄积，特别是大分子毒索的蓄积起主要作用。大多数研究工作表明尿毒症毒素在患者体内蓄积，中毒、营养不良(多种营养物质如铁缺乏、蛋白质、维生素或微量元素缺乏)可使周围神经发生脱髓鞘病变，神经传导速度也减慢。代谢紊乱及高血糖或低血糖，药物积蓄中毒引起神经系统受损，酶活性受抑。慢性肾功能衰竭患者血中存在一种红细胞转酮酶活性抑制物，可抑制转酮酶，导致硫胺代谢异常，使中枢及周围神经的髓鞘发生退行性变，继之轴索变性，使神经传导速度减慢。继发性甲状旁腺亢进可使运动神经传导速度逐渐减慢，故推测甲状旁腺激素潴留与周围神经功能障碍也有一定关系。
3 RLS对血液透析患者睡眠质量的影响
调查发现合并RLS是影响透析患者失眠的最显著因素。有学者认为RLS的可能影响因素包括贫血、铁缺乏、透析不充分、钙磷代谢紊乱、外周及中心静脉系统的异常。还有报道，年龄是造成失眠的另一个危险因素。潘集阳等通过临床研究发现RLS组主观睡眠质量、睡眠潜伏期、用睡眠药物、白天功能紊乱及总分均比非RLS组得分高，因而睡眠质量明显较差，提示RLS患者在临床上存在入睡困难并从而引起睡眠药物的使用频率增加，而日间功能障碍可能与睡眠不能维持、白天嗜睡有关。同时RIS患者常会有感觉异常，这些因素可使主观睡眠质量下降。
4 诊断标准
RLS的诊断标准于1995年由国际不宁腿综合征研究委员会(IRLSSG)首次提出，并在2003年进行了修订，包括4条基本诊断标准和5条附加的临床症状。基本诊断标准有：(1)期望作肢体动作，常见伴有感觉异常或感觉不良；(2)运动不宁；(3)症状加重或仅在休息时出现，活动时部分和暂时的症状消失；(4)傍晚或夜间症状加重。附加的临床症状有：(1)睡眠障碍及其所致的后果，如入睡困难、维持睡眠困难、衰减或不常见的白天过度嗜睡；(2)不自主运动；睡眠中间歇性肢体运动以及觉醒时和休息时不自主肢体运动；(3)神经病学检查在原发性类型中无异常，在继发性类型中可见有关的临床体征和实验室异常；(4)临床病程：可在任何年龄起病，可见长期缓解，但一般多呈慢性状态；(5)家族史：有时存在，为常染色体显性遗传。
5 治疗
血液透析患者合并RLS治疗的关键是及早进行干预治疗，控制原发病的发展，减轻RLS的症状。
5.1一般治疗 (1)建议患者注意睡眠卫生，白天不宜过多睡眠；适度锻炼，避免过度劳累；少用咖啡及含咖啡因的饮料、浓茶；戒烟，戒酒；糖尿病患者予严格糖尿病饮食。(2)注意纠正营养不良，补充必需氨基酸如复方酮酸，补充维生素及微量元素，积极纠正电解质紊乱、水钠潴留、酸中毒；应用 促红细胞生成素和铁剂以纠正贫血，使患者的血红蛋白维持在110～120g／L。(3)避免药物毒性。根据肾功能调整药物剂量，以避免因药物潴留中毒引起神经系统受损。
5.2透析疗法 做到充分血液透析，使血液中的小分子、中分子毒素得到有效清除；主张尽早透析，于肌酐清除滤降至15ml／min时就开始透析，以防透析过晚、因神经病变严重而难以恢复。腹膜透析对清除中、大分子毒素较常规血液透析方法好，神经系统病变较轻。近年报道使用人工合成膜高通量透析器可增加大、中分子物质的清除，神经系统病变大为减轻。目前，在血液净化方面能够对大、中分子毒素有清除作用的方法有血液透析(HD)、血液滤过(HF)、血液透析滤过(HDF)、血液灌流(HP)、连续性血液净化(cRRT)等，王彤等通过研究发现，HD+HP治疗效果更为明显。
5.3肾移植 肾移植后可有效清除血中的大、中分子毒素，半年后中分子毒素血浆浓度可降至正常，神经系统病变减轻，脑电图恢复正常。移植肾功能丧失后RLS可以再次出现。
5.4药物治疗 (1)多巴胺能药物为一线用药，疗效可达70％～80％。其中罗匹尼罗最具代表性。罗匹尼罗由肝脏灭活，不受肾功能影响。尿毒症患者有良好的耐受性，可作为尿毒症患者治疗不宁腿综合征的首选。盐酸普拉克索(pramipexole)是一种新型非麦角碱类多巴受体激动剂，它对突触后D3受体有较强的亲和力，盐酸普拉克索经肾脏代谢，小剂量治疗特发性不宁腿综合征已经证实疗效确切。不良反应包括液体潴留、消化不良、头痛、思睡、心动过速等。有研究显示，多巴胺受体激动剂对普通不宁腿综合征效果较好，对终末肾病患者效果不佳，可以选择非多巴胺能类药物，如地西泮、加巴喷丁、类罂粟碱等临床效果较好。(2)非多巴胺能类药物：包括阿片类药物、苯二氮卓类药物、抗癫痫药物：加巴喷丁、小剂量卡马西平等。该类药物对于RLS确有一定疗效，但症状控制欠佳，不良反应大，对普通不宁腿综合征不宜长期使用，不作为一线用药，对尿毒症患者效果较稳定。
5.5药物联合强化透析治疗 有作者认为，在治疗尿毒症透析患者RLS时，HDF的同时联合使用黛力新(三氟噻吨、四甲蒽丙胺复合制剂)治疗确实有比较明显的疗效，能缩短疗程。症状改善明显。四甲蒽丙胺可抑制正常时释放至突触间隙的神经介质被突触前膜重新摄取并储存，使突触间隙的神经介质含量增多，从而改善症状。三氟噻吨主要作用于突触前膜多巴胺自身调节受体，促进多巴胺的合成和释放，从而改善不宁腿综合征的躯体化症状。因此，两种成分相互协同作用，在临床治疗上有一定的功效。另外，钙离子拮抗剂可能有效。
5.6其他治疗方法 对口服多巴胺受体激动剂效果欠佳的患者，可采用微泵持续皮下阿卟吗啡注射给药，但国内目前尚未应用。
