【www.zhangdahai.com--党员个人工作总结】
近50年来，肺癌的发病率和病死率均迅速上升，世界各国特别是工业发达国家，死于癌症的男性患者中肺癌已居首位。在非小细胞肺癌(Non-smallcelllungcancer，NSCLC)中，肺腺癌已成为最常见的病理类型,多数患者确诊时已是晚期,失去了手术机会,因此预后较差。对于晚期NSCLC，目前推荐的一线化疗方案是以铂类为基础的联合化疗，其中位生存期为8~11个月，1年生存率约35%[1]。尽管不断有新的细胞毒药物出现，但是晚期NSCLC的疗效仍然难以实现质的提高，需要不同作用机制的药物代替传统化疗药。近年来，分子靶向治疗在肿瘤治疗领域取得了显著的成就，目前表皮生长因子受体(Epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)是发展最有成效的治疗靶点。选择性表皮生长因子受体酷氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂的临床应用，开创了NSCLC治疗的新途径。易瑞沙(Iressa)是第一个被批准上市应用于治疗晚期NSCLC的靶向药物，适用于EGFR-TK基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，或用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。现将我院一晚期肺泡细胞癌易瑞沙治疗病例疗效介绍如下。�
患者，男，46岁，无吸烟史。因咳嗽、咯血2月，于2010年3月胸部CT示右下肺占位并空洞形成，行右肺下叶切除术，病理示细支气管肺泡癌，术后常规给予顺铂+紫杉醇化疗4周期，于2011年3月出现头痛、恶心、视物模糊，颅脑CT示多发脑转移，遂予全脑放疗同步顺铂+培美曲塞化疗6周期，复查颅脑CT脑转移灶消失，但胸部CT肺内出现多发转移灶，予以重组人血管内皮抑制素注射液(恩度)15mg/d,治疗14d，无改善，肺内转移灶逐渐增多、增大，并出现右侧腰腿痛，骨扫描示胸12椎体异常核素浓聚灶(考虑骨转移)，疼痛剧烈难忍，盐酸二氢埃托啡20μg舌下含化Q3h。于2011年7月26日EGFR突变检测示19-del(Y)。于8月10日开始服用易瑞沙250mg/d，当日即显效，腰腿疼痛明显减轻，从服用易瑞沙当日起未再服用镇痛药，第三日疼痛完全缓解，精神好转，进食改善，体力恢复，于8月21日复查胸部CT肺内转移灶明显减少并缩小。服药11d出现全身瘙痒，前胸及面部出现痤疮样皮疹，服用地氯雷他定后减轻。�
讨论：EGFR在正常细胞和许多实体瘤细胞均有表达，在NSCLC中，EGFR-TK约占40%~80%，对肿瘤的生长、转移、血管生成及对放化疗的抗拒起着重要作用[2]，其过度表达常与预后不良相关。易瑞沙通过竞争性结合ATP来抑制EGFR细胞内的酪氨酸激酶域的自磷酸化作用，阻断了下游信号的传递，从而达到抑制肿瘤血管生成、细胞增殖、侵袭以及转移，促进细胞凋亡的治疗作用[3]。�
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在Ⅱ期的两个关键的多中心随机试验INTACT1和INTACT2中均分别使用了250mg/d和500mg/d两个剂量级对晚期或转移性的NSCLC经铂类化疗失败后的二、三线单药治疗，结果发现两个试验的有效率分别为18.4%和11.8%，疾病控制率分别为54.4%和42.2%，症状改善者为40.3%和43.1%，而对这部分化疗耐药患者的中位生存期达7.6个月和6.5个月，两个试验均证实了其对NSCLC的疗效并显示易瑞沙的不良反应较轻微[4,5]，40%以上的患者症状得到明显改善,在亚裔人群中的有效率更高。另两个Ⅲ期临床随机研究INTACT1和INTACT2比较了易瑞沙+化疗和单用化疗的疗效，结果发现易瑞沙并不增加化疗的疗效，提示不存在与化疗药的协同作用[6,7]。�
易瑞沙的主要毒副作用为轻度至中度皮疹和腹泻，少数病例可出现谷丙转氨酶升高、呕吐、食欲下降、口腔炎等临床表现，大多数都很轻微，停药即可逆转。但是，也有日本学者报道了首例因服用易瑞沙而导致严重间质性肺部疾病(ILD)而死亡的病例。患者给药8d后即出现呼吸困难，尽管给予大剂量类固醇治疗，但仍然在给药130h后死亡。尸检发现肺组织出现弥漫性肺泡损伤(DAD)[8]。因此，医生在使用易瑞沙治疗NSCLC时应格外留意这一罕见但却致命的不良反应的发生。�
EGFR在多种恶性肿瘤包括NSCLC中高表达，与肿瘤细胞的增殖、肿瘤血管生成、粘附、侵袭、转移和肿瘤细胞的凋亡等密切相关。实验室和临床研究都表明,易瑞沙的疗效与EGFR的表达及EGFR的磷酸化不相关，与EGFR突变密切相关，易瑞沙治疗有效者多有EGFR-TK活化区及其附近突变，而易瑞沙治疗无效者均未发现突变[15]。EGFR突变特征为19外显子的缺失突变或18和21外显子的替代突变，发生于18外显子的点突变引起替代突变(G719A)，发生于19外显子的多个核苷酸框架缺失突变，引起多个氨基酸的缺失，发生于21外显子的点突变引起858位点氨基酸替代突变(L858R)。80%的EGFR突变发生于外显子19和外显子21[9]。�
一项关于的NSCLC患者的EGFR基因突变研究显示，除发现48%的NSCLC患者的EGFR基因有突变外，有任何细支气管肺泡癌(BAC)特征的EGFR突变率明显高于普通肺腺癌，其突变率分别为66%和21%[10]，指出BAC类型肺癌EGFR突变的高发生率。�
尽管易瑞沙对部分晚期化疗失败的NSCLC有较好的疗效，但仍有相当病例无效，主要原因是肺癌的发生机制常是多靶点，目前尚缺乏预测易瑞沙敏感性的有效手段。根据以往多中心临床试验，分析易瑞沙疗效和患者的临床特征发现，在亚裔，非吸烟者，女性，腺癌，分化较好的肿瘤，尤其是肺泡细胞癌患者中，易瑞沙有明显疗效[11]。�
本例患者为BAC，基因测序显示19外显子缺失突变，易瑞沙治疗显效快且效果明显，症状迅速改善，肺内转移灶明显减少并缩小。此例病例说明有BAC特征的肺腺癌EGFR突变率高，针对EGFR突变的病例易瑞沙疗效明显。建议为排除盲目无效而又昂贵的EGFR-TKI滥用，在当前临床上应该强调开展肺癌组织的EGFR基因测序进行分子靶向治疗。� 参 考 文 献� ［1］ Herbst RS, Kies MS. ZD1839 (Iressa) in non-small cell lung cancer. Oncologist,2002,7 Suppl 4:9-15.� ［2］ Kholodenko BN, Demin OV, Moehren G, et al. Quantification of short term signaling by the epidermal growth factor receptor. J Biol Chem,1999,274(42):30169-30181.� ［3］ Yarden Y, Sliwkow SK.M.X. Untangling the ErbB signalingnet-work Nat Rev Mol Cell Biol, 2001,127-137.� ［4］ Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol, 2003, 21(12):2237-2246.� ［5］ Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer. JAMA, 2003, 290(16):2149-2158.� ［6］ Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phaseⅢtrial-INTACT 1.J Clin Oncol,2004,22(5):777-784.� ［7］ Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phaseⅢtrial-INTACT 2. J Clin Oncol,2004,22(5):785-794.� ［8］ Argiris A, Mittal N. Gefitinib as first line compassionate use therapy in patients with non-small cell lung cancer. Lung cancer,2004,43(3):317-322.� ［9］ Pao W, and Miller VA. Epidermal growth factor receptor mutations, small-molecule kinase inhibitors, and non-small cell lung cancer: current knowledge and future directions. J Clin Oncol, 2005, 23, 2556-2568.� ［10］ Hsieh RK, Lim KH, Kuo HT, et al. Female sex and bronchioloalverlar pathologic subtype predict EGFR mutations in non-small cell lung cancer. Chest, 2005,128(1):317-321.� ［11］ Kaneda H, Tamura K, Kurata T, et al. Retrospective analysis of the predictive factors associated with the response and survival benefitof gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer, 2004, 46: 247-2454.
