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【摘要】 目的介绍院内感染洋葱伯克霍尔德菌肺炎的治疗新方法。方法 利用国内外文献分析与实际工作相结合,治疗多重耐药菌引起的感染。结果 在实际工作中取得较满意的效果。结论 利用时间差攻击疗法合理联用抗菌药物治疗洋葱伯克霍尔德菌肺部感染有效。
【关键词】 洋葱伯克霍尔德菌;时间差攻击疗法;抗菌药物
洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia, BC) (1950 年Burkholderia首次自洋葱根部分离)[1]因引起洋葱腐烂而得名,为不发酵糖革兰阴性杆菌,原归类假单胞菌属,定名为洋葱假单胞菌(pseudomonas cepacia)。以前文献报道该菌主要从肺囊性纤维化(cystic fibrosis, CF)和慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease, CGD)患者中分离。近年来,由于各种侵袭性操作及免疫功能低下患者的增多,该菌在非肺囊性纤维化患者中的分离日益增多。洋葱伯克霍尔德菌具有多重耐药性,治疗难度大,本文就经临床药师会诊洋葱伯克霍尔德菌肺部感染患者治疗的经验,简述如下。
1 病例介绍
患者男,81岁。2009年3月4日因咳嗽、咳痰,气促2 d入院。患者既往有20余年高血压病史,查体:双肺可闻及湿性�音,呼吸急促,体温38.4℃;辅助诊断:白细胞(WBC)12.5×10�9/L,中性粒细胞(N)0.854 ×10�9/L;胸片示:双肺纹理增粗。初步诊断为:①肺部感染;②脑梗死后遗症恢复期;③高血压病3级,极高危组。多次因继发癫痫引起心衰而导管介入治疗。肺部感染经治疗后症状一度改善。8月2日痰培养结果为异型柠檬酸杆菌,对哌啦西林/他唑巴坦、阿米卡星、呋喃妥因、美洛培南、庆大霉素敏感。按药敏给予哌啦西林/他唑巴坦和阿米卡星治疗。8月9日,患者咳嗽、咳痰加重,痰液性状改变,伴发热,体温高达39.3℃、白细胞9.5×10�9/L,中性粒细胞0.686×10�9/L,病情呈加重起势,且患者大便潜血(+++),肝、肾功能均未见明显异常。8月6日和8月10日2次痰培养回报均为洋葱伯克霍尔德菌,仅对美洛培南和米诺环素敏感,对复方新诺明、头孢他啶耐药。8月10日为抗生素合理使用,特申请药学会诊。鉴于患者为老年患者、基础疾病多、住院时间长、用药品种较多细菌已产生耐药等因素。故建议调整用药方案为哌拉西林/他唑巴坦3.375 g联合氯化钠注射液100 ml,静脉滴注,3次/d;磷霉素钠2.0 g联合5%葡萄糖注射液100 ml,静脉滴注, 3次/d (30 min滴完,然后间隔30 min再接哌拉西林/他唑巴坦);并补充维生素K1防治胃肠出血。8月13日回访,患者体温已下降至38.1℃,白细胞6.9×10�9/L,中性粒细胞0.565×10�9/L。8月17日回访,患者体温36.9℃, 白细胞7.7×10�9/L,中性粒细胞0.803。且血培养回报无菌生长。为巩固病情,防止复发,按指导原则,建议疗程用至体温降正常、症状消退后1～2周。
2 洋葱伯克霍尔德菌细菌学特征及耐药原理
目前已知,伯克霍尔德菌属中有25个种。其中洋葱伯克霍尔德菌和类鼻疽伯克霍尔德菌为人类病原菌,在医院临床分离较高的是洋葱伯克霍尔德菌。洋葱伯克霍尔德菌为革兰阴性杆菌,对营养要求不高,一般在普通培养基生长良好。洋葱伯克霍尔德菌是一群天然的多重耐药菌。它可产生金属β-内酰胺酶,对β-内酰胺酶抑制剂的敏感性较差,可水解包括碳青霉烯类在内的一大类β-内酰胺类抗生素。由于其外膜上的膜孔蛋白能阻止亲水性抗生素通过,因而对庆大霉素和阿米卡星等氨基糖苷类药物天然耐药。该菌的多重耐药还包括后天获得性耐药,如通过整合等方式从其他细菌中获得耐药,通过抗菌药物选择性产生的耐药等[2]。
3 洋葱伯克霍尔德菌的感染学特征及临床表现
吕火祥等[3]人研究表明,洋葱伯克霍尔德菌感染中,以呼吸道最高,由于呼吸道与外界相通,患者往往易从呼吸道感染。特别是近年来,介入性检查和治疗、气管插管、机械通气治疗、纤维支气管镜诊断和治疗等措施导致感染不断增加,尤其是频繁使用侵入性操作(如导管插管、使用呼吸机等)已成为该菌感染的重要诱因,且感染与患者免疫力低下、基础疾患、医疗器械侵入、住院时间长、大量使用抗生素及皮质激素等有关。再者免疫功能低下、中性粒细胞功能低下也是洋葱伯克霍尔德菌感染的主要危险因素,感染后死亡率高,治疗难度极大[4]。洋葱伯克霍尔德菌感染后的临床表现,据袁小玲等[5]报道,其所研究的37例洋葱伯克霍尔德菌下呼吸道感染患者中, 33例(占89.2% )发热, 31例(占83.8% )咳嗽、咯痰较前加重和痰液性状改变, 20例(占54.1% )气促。胸片或CT表现无特征性,肺部渗出性改变(片状、斑片状、云雾状阴影、肺纹理增粗)31例(占83.8% ),合并胸腔积液(均为少量胸腔积液)3例(占8.1%),肺间质炎性反应和肺不张各1例(占2.7%),病变左肺5例,右肺10例,双肺16例。白细胞>10.0×10�9/L并高于感染前36例(占97.3%)。
4 洋葱伯克霍尔德菌感染后的治疗
洋葱伯克霍尔德菌对大多数常用抗生素不敏感,金法祥等[6]研究表明,洋葱伯克霍尔德菌引起的感染耐药程度较高,尤其是对氨基糖苷类抗菌药物具有很高的耐药性,对阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素耐药率均> 80.0%。该菌细胞外膜通透性差,对碳青霉烯类抗菌药物亚胺培南具有天然耐药性,耐药率达85.0%。耐药率低的有多黏菌素E(1.3%)、头孢吡肟(21.3%)、复方新诺明(22.5%)和头孢他啶(26.3% )。多黏菌素E最敏感,复方新诺明口服方便、价格便宜,以及头孢他啶和头孢吡肟耐药率较低,临床治疗可作为首选药物。哌拉西林和哌拉西林/克拉维酸耐药率分别为31.3%和26.3%,可作为临床治疗洋葱伯克霍尔德菌感染的次选药物,半合成青霉素美罗培南耐药率为45.0%,环丙沙星耐药率为52.5%,该两种抗菌药物可作为治疗该菌引起感染的候选药物。
5 本院洋葱伯克霍尔德菌感染案例的治疗
洋葱伯克霍尔德菌在本院是较少见的多重耐药菌,且培养的洋葱伯克霍尔德菌仅对美洛培南及米诺环素敏感,对头孢他啶、复方新诺明耐药,与金法祥等研究的结果不同。本例患者在吕火祥等人研究报道的易感人群范围内,为老年患者、基础疾患多、免疫力低下、医疗器械侵入、住院时间长、大量使用抗生素。临床症状表现和袁小玲等报道一致。根据金法祥等[2]推荐的用药方案该病例无法实施,该患者的白细胞9.5×10�9/L,中性粒细胞0.686×10�9/L都在正常范围内,根据药敏结果,笔者认为该病例还达不到选用美洛培南的指征。杜正隆等[7]曾经采用时间差攻击疗法治疗多重耐药的非发酵菌-铜绿假单孢的感染效果理想,所以作者尝试用该法治疗多重耐药的洋葱伯克霍尔德菌感染。细菌产生多重耐药的主要机制是外膜通透性降低,对已形成的生物膜,用能够穿透生物膜的强有力的抗菌药物治疗。文献报道磷霉素具有分子小,渗透性强,结构在体内稳定,灭活酶对其作用甚微以及具有抗炎、抗过敏和免疫增强作用及“抗菌增效作用”等特点[8],而且还具有破坏细菌生物膜的作用。首先利用磷霉素破坏洋葱伯克霍尔德菌产生的生物膜,再用哌拉西林/他唑巴坦进入细菌体内靶位及增加哌拉西林/他唑巴坦进入细菌的浓度,最终对抗洋葱伯克霍尔德菌因外膜通透性降低及形成生物膜的耐药机制而达到较好抗菌效果。研究证实利用磷霉素破坏细菌生物膜作用的时间差攻击疗法与其他抗菌药物联用,大多数都表现良好的协同作用, 而且磷霉素还具有非致死性损伤细菌的作用,从而导致抗生素与细菌靶位的持续结合,并使得细菌恢复生长的时间延长[9],故笔者使用磷霉素与哌拉西林/他唑巴坦的时间差攻击疗法来治疗该病例。虽然该洋葱伯克霍尔德菌药敏结果显示对哌拉西林/他唑巴坦耐药,但钱黎华等[10]报道有一例为药敏试验提示为多重耐药溶脲支原体尿路感染的患者,先用阿奇霉素治疗无效,再经米诺环素治疗成功,但药敏结果提示该菌对米诺环素耐药,作者分析后认为,先前使用阿奇霉素可使该菌的生物膜破坏,便于米诺环素进入菌体内。实验结果证实利用磷霉素时间差攻击疗法联合哌拉西林/他唑巴坦的用药方案治疗该病例是有效的。
近年来,洋葱伯克霍尔德菌在临床标本中的分离率呈上升趋势,如何控制洋葱伯克霍尔德菌引起的院内感染,是临床医务人员面临的重要课题。针对洋葱伯克霍尔德菌引起医院感染的特点,应采取防治结合办法,加强消毒隔离措施,对已感染的患者,应强调综合治疗的重要性。希望在不久的将来能够生产出一类针对洋葱伯克霍尔德菌有特效的药品,尽早应用于临床为患者造福。
参 考 文 献
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[3] 吕火祥,沈蓓琼,胡庆,等.洋葱伯克霍尔德菌临床分离与耐药性的7年监测.中华检验医学杂志,2005,28(3):270.
[4] 李冬,褚云卓,陈百义.1999～2003年洋葱伯克霍尔德菌分布及耐药分析.中国现代医学杂志,2005,15(19):2894-2896.
[5] 袁小玲,高绍衍,夏秀琼.ICU洋葱伯克霍尔德菌医院下呼吸道感染危险因素及临床分析.中华医院感染学杂志,2006,16(12):1356.
[6] 金法祥,李水法,王红华.180株临床分离洋葱伯克霍尔德菌的耐药性分析.中华感染学杂志,2008,18(10):1475.
[7] 杜正隆,庞晓军,韦华.治疗多重耐药铜绿假单胞菌感染的临床探究.中国药房,2007,18(23):1801.
[9] 庞晓军.难治性细菌感染的治疗.中国药学杂志,2009,44(3):397.
[10] 钱黎华,徐晨,杨蜀嵋.溶脲脲原体在抗菌药物临界浓度下药物敏感性研究.生殖与避孕,2002,22(2):119.
