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（鞍山第四医院肿瘤内科,辽宁，鞍山，114034） 【摘要】 目的：观察多西紫杉醇联合奥沙利铂氟尿嘧啶亚叶酸钙治疗晚期胃癌的有效性和安全性。方法：80例晚期胃癌患者随机分为两组，各40例。治疗组40例晚期胃癌患者先静脉滴注多西紫杉醇60mg/m�2(d1，d8)，再静脉滴注奥沙利铂60mg/m2(d1，d8)，亚叶酸钙200mg/m�2 (2h静脉输注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m�2( 10min静脉推注)及5-Fu 600mg/m�2(持续静脉泵入22h)，dl～d2，28d为1周期，疗程2～6周期。对照组40例晚期胃癌患者接受奥沙利铂85mg/m�2dl，亚叶酸钙200mg/m�2 (2h静脉输注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m�2( 10min静脉推注)及5-Fu 600mg/m�2(持续静脉泵入22h)，dl～d2，每14d重复，2次为1周期，疗程2～6周期。结果：多西紫杉醇联合奥沙利铂、氟尿嘧啶亚叶酸钙方案治疗组总有效率为65%。结论：多西紫杉醇联合奥沙利铂氟尿嘧啶亚叶酸钙化疗方案治疗晚期胃癌近期疗效显著，耐受性较好。
【关键词】 多西紫杉醇 奥沙利铂 氟尿嘧啶晚期胃癌
【中图分类号】 R735.2【文献标识码】 A【文章编号】 1005-1074(2009)04-0013-02
胃癌是我国常见恶性肿瘤之一，目前晚期胃癌的预后仍很差，未接受治疗的患者中位生存期为3~5个月，化疗作为姑息治疗手段可以延长晚期胃癌患者的生存时间，提高生活质量。FOLFOX方案治疗晚期胃癌的有效率为38%~45%,总生存期为8.6~11.2个月，毒副反应可以接受[1,2]。本研究目的是观察在FOLFOX方案基础上加用多西紫杉醇组成三药联合方案治疗晚期胃癌的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 临床资料 2005年10月～2007年10月我科收治的晚期胃癌患者80例。全部为未接受过化疗及放疗；接受手术的患者均在术后３周以上，ECOG评分0～1分。均经病理学或细胞学证实为胃腺癌，有不能手术切除的病灶，转移灶至少有单个病灶最大�径测量≥20�，预计生存期大于3个月，血常规，肝肾功能、血糖及心电图均正常;无化疗禁忌症，Karnofsky评分＞70分，随机分成多西紫杉醇联合奥沙利铂氟尿嘧啶亚叶酸钙组（治疗组）和奥沙利铂氟尿嘧啶亚叶酸钙组（对照组）；男性48例,女性32例，年龄26岁-65岁;两组病人基本情况差异均无显著性，具可比性。其中肝转移27例，腹腔淋巴结转移20例，锁骨上淋巴结转移10例，腹膜转移15例，肺转移08例。详见表1。
1.2 治疗方法 治疗组40例晚期胃癌患者先静脉滴注多西紫杉醇60mg/m2(d1，d8)，再静脉滴注奥沙利铂60mg/m2(d1，d8)，亚叶酸钙200mg/m2 (2h静脉输注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m2( 10min静脉推注)及5-Fu 600mg/m2(持续静脉泵入22h)，dl～d2，28d为1周期。对照组40例晚期胃癌患者接受奥沙利铂85mg/m2dl，亚叶酸钙200mg/m2 (2h静脉输注)dl～d2，而后5-Fu 400mg/m2( 10min静脉推注)及5-Fu 600mg/m2(持续静脉泵入22h)，dl～d2，每14d重复，2次为1周期。连续应用两周期以上，每两周期评价疗效一次，有效或稳定者继续原方案治疗，直至疾病进展或出现不可耐受毒副反应或患者拒绝继续治疗，但最多治疗六周期。
1.3 疗效评价 疗效按RECIST标准分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），稳定（SD），进展（PD），有效率（RR）= CR+PR，疾病无进展时间为从入组开始至在肿瘤评估中首次证实疾病进展的时间，毒副反应根据NCI-CTCAE第3版进行分级(0~Ⅳ度)。
2 结果
2.1 临床疗效 80例患者均可评价疗效。治疗组CR 9例, PR17例, SD 10例, PD 4例;有效率65％(26/40)；对照组CR 5例, PR 13例, SD 14例, PD 8例，有效率45％(18/40)。中位TTP：治疗组7.5个月，对照组5.8个月。1年生存率：治疗组61.3％，对照组50.2％。
2.2 毒副反应 Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降率：治疗组20％，中性粒细胞下降性发热率为5%，无中性粒细胞下降性感染，对照组10％，无中性粒细胞下降性发热及感染；恶心呕吐发生率：治疗组69.2％，对照组66.7％，均为Ⅰ～Ⅱ度恶心呕吐,两组无明显差异；Ⅲ～Ⅳ度疲乏发生率：治疗组15.4％，对照组无Ⅲ～Ⅳ度疲乏发生，周围神经病变发生率：治疗组90％，对照组87.5％，均为Ⅰ度，两组无明显差异；Ⅲ～Ⅳ度口腔炎发生率：治疗组6％，对照组1％。
3 讨论
到目前为止，晚期胃癌的化疗疗效还无法令人满意，仍没有一个方案能成为全世界都认可的标准方案。最近，Wagner[3]等进行的Meta分析提示，对于胃癌的患者，在生存时间方面，化疗优于最佳支持治疗，联合化疗优于单药化疗。此外，分别对氟尿嘧啶，顺铂联合或不联合蒽环类药物以及氟尿嘧啶，蒽环类药物联合或不联合顺铂进行了比较，提示三药联合在生存时间方面较两药联合更有优势。
最近，国际多中V325研究比较了顺铂和氟尿嘧啶加或不加多西紫杉醇方案（DCF vs. CF）一线治疗晚期胃癌，结果显示，在中位无疾病进展时间（5.6个月vs.3.7个月，P≤0.001），中位生存时间（9.2个月vs.8.6个月，P≤0.02），有效率（37%vs.25%，P=0.01），1年生存率（40%vs.32%，P=0.01）方面DCF方案均有优势。但DCF方案的Ⅲ～Ⅳ度毒性发生率明显增加（69%vs. 59%），最常见是中性粒细胞下降（82%vs.57%），其中中性粒细胞下降性发热和中性粒细胞下降性感染发生率分别是29%和12%[4]Ｖ３２５临床研究所选各药物剂量强度与各药单用时的剂量强度基本相当，(ＤＣＦ组，化疗方案为多西紫杉醇７５ｍｇ／ｍ２，静脉滴注１ｈ，ｄ１；顺铂７５ｍｇ／ｍ２，静脉滴注１～３ｈ，ｄ１，随后５-ＦＵ７５０ｍｇ／（ｍ２ｄ）持续静脉滴注５天，每３周为１周期。),但我们在临床实践中知道，联合用药时，不良反应是有叠加的，特别是胃癌人群，体质弱、耐受性差，所以联合用药时要适当减量，并注意预防不良反应。Ｖ３２５试验证实多西紫杉醇疗效确切，但不良反应大，与药物剂量强度过高有关，如何减轻不良反应是临床实践中必须要注意的重点。近年来针对这一问题着重于保效减毒的临床研究上，主要是探索合适的剂量强度或改变给药方法。如将多西紫杉醇剂量调整为６０ｍｇ／ｍ�２，并分成ｄ１和ｄ８两天给予。或改变联合药物如５-ＦＵ的剂量强度，在初步的临床研究中得到了减毒不减效的结果。
本研究中,治疗组用的是一个三药联合的化疗方案，它相当于一个改良的ＤＣＦ方案。它将ＤＣＦ方案中的顺铂换成疗效至少相当甚至更高的奥沙利铂，减少了顺铂在血液学，胃肠道，肾脏方面的毒性, 多西紫杉醇是一种具有独特抗癌机制的抗肿瘤新药，它的前体是从欧洲紫杉的针叶中提取，经半合成而获得。其能够促进微管蛋白聚合及抑制微管蛋白解聚，从而形成稳定的非功能性微管束，抑制肿瘤细胞的分裂和增殖，阻断细胞于M期，其活性为紫杉醇的11.3～12倍，具有独特的抗癌作用机制，可通过促进小管聚合成稳定的微管并抑制其解聚，从而使游离小管的数量显著减少。体外实验证明，多西紫杉醇在细胞内浓度高且潴留长，对过度表达P�糖蛋白(由多药耐药基因编码)的许多肿瘤细胞株具有活性，抗瘤谱广，对胃癌细胞活性也较高，II期研究表明其治疗胃癌的单药有效率为17%～24%。将多西紫杉醇剂量调整为６０ｍｇ／ｍ�２，并分成ｄ１和ｄ８两天给予,多西紫杉醇周剂量给予,增加了肿瘤细胞与多西紫杉醇的接触机会,且对生长动力学不同的多种靶细胞有效,其剂量强度增加,血液学毒性减少，这样来减轻化疗的毒性。对照组采用FOLFOX方案。
本研究中,治疗组总有效率65％与对照组有效率45％相比,有明显提高，并有统计学意义。中位TTP：治疗组7.5个月比对照组5.8个月有明显提高，并有统计学意义。1年生存率：治疗组61.3％比对照组50.2％有明显提高，并有统计学意义。在毒副反应方面,治疗组Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降率为20％，中性粒细胞下降性发热率为5%，明显比对照组10％的Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降率高，并有统计学意义，并且对照组无中性粒细胞下降性发热及感染；Ⅲ～Ⅳ度疲乏发生率：治疗组15.4％，对照组无Ⅲ～Ⅳ度疲乏发生，有统计学意义，Ⅲ～Ⅳ度口腔炎发生率：治疗组6％，对照组1％，有统计学意义，两组恶心呕吐均为Ⅰ～Ⅱ度，发生率相当，治疗组69.2％，对照组66.7％，两组无明显差异；周围神经病变发生率：治疗组90％，对照组87％，均为Ⅰ度，两组无明显差异。可以看出，虽然治疗组在血液学毒性，口腔炎，疲乏方面比对照组要严重。三药联合的治疗组在总有效率，TTP及1年生存率方面，均较两药联合的对照组有优势，并且有统计学意义。
在晚期胃癌缺乏有效治疗措施的情况下，多西紫杉醇联合奥沙利铂、氟尿嘧啶亚叶酸钙方案作为初治方案不失为一种较好的选择。但因病例数不多，对长期生存率的影响以及不同病理类型的疗效等方面还有待进一步随访研究。
参考文献
[1] Louvet C, Andre T, Tigaud JM, et al. Phase Ⅱ study of oxaliplatin, fluorouracil,and folinic acid in locally advanced or metastatic gastric cancer patients [J]. J Clin Oncol,2002,20 (23):4543-4548.
[2] De Vita F,Orditura M,Matano E,et al. A phase Ⅱ study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5- fluorouracil and folinic acid(FOLFOX-4) as first-line treatment of advanced gastric cancer patients [J]．Br J Cancer,2005,92(9):1644-1649.
[3] Wagner AD，Grothe W, Haerting J,et al. Chemotherapy in advanced gastric cancer: asystematic review and meta-analysis based on aggregate data[J].J Cin Oncol,2006,24(18):2903-2909.
[4] Park SR,Chun JH，Kim YW,et al.Phase Ⅱ study of low �dose Docetaxel／ fluorouracil／cisplatin in metastatic gastric carcinoma[J]. J Clin Oncol,2005,28(5):433-438.
(收稿日期：2009.01.30)
