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【摘要】 溶血磷脂酸(lyso phosphatidic acid,LPA)是一种细胞间磷脂信使,主要产生于血栓形成过程中被激活的血小板,可通过G蛋白偶联受体引起多种生物学效应。LPA在血栓形成早期的连锁反应中起着重要的调控作用,而酸性磷脂(AP)是一种脑缺血的早期释放物,在缺血24 h内就产生,也是一种脑缺血的早期标志物。因此研究LPA及AP致脑血管病的机制、对脑血管疾病的早期诊断及改善LPA和AP的水平对疾病的治疗有非常重要的价值。
【关键词】 溶血磷脂酸;酸性磷脂;脑血管病;研究
溶血磷脂酸(lyso phosphatidic acid,LPA)在动脉粥样硬化(AS)和缺血性脑卒中的发生等方面起着极其重要的作用,由于它与血小板活化、轻度氧化低密度脂蛋白(LDL)的产生、内皮细胞功能障碍、炎症细胞的活化和浸润、炎症细胞因子和黏附分子的表达、氧化应激、基质金属蛋白酶的表达和活化、细胞的增生和凋亡调节、AS斑块破裂和栓子形成等事件紧密相关,决定了它在AS与缺血性脑卒中的病理生理学中的关键和枢纽作用[1]。酸性磷脂(AP)是与溶血磷脂酸极性相似的磷脂,在脑缺血后24 h内产生,亦可以作为脑缺血标志物,是由于缺血后氧自由基升高、释放,使得磷脂酶活性增高,导致AP升高,AP增高表明患者当前可能有供血不全,即供血不全导致活性氧水平增加。因此LPA和AP在缺血性脑血管病的早期有重要的作用,是缺血性脑卒中早期的预警分子。
1LPA与缺血性脑血管病的机制
1.1LPA与动脉粥样硬化Berg等[2]发现,血清中LPA含量增高是AS的危险因素。研究发现,在AS的形成过程中,首先是内皮细胞表达多种LPA受体,存在于血细胞和轻度氧化LDL中的LPA可通过活化Rho和Rho激酶信号途径诱导肌动蛋白应力纤维形成,内皮细胞收缩和细胞间隙形成等作用,使内皮细胞通透性增加,导致内皮细胞功能破坏[3]。LPA可增加E选择素、细胞间黏分子1,白细胞介素8和单核细胞趋化蛋白1在内皮细胞表面的表达,从而促进单核细胞与内皮细胞结合。此外,LPA还可活化转录因子NF-k B,增加E选择素、细胞间黏附分子1、白细胞介素8和单核细胞趋化蛋白1的表达,诱导血液中的单核细胞通过功能异常的血管内皮进入内膜,启动和维持血管壁的炎症反应,促进内皮下LDL的氧化及加重内皮细胞损伤形成恶性循环,促进动脉粥样硬化进程。LPA促进血管新生内膜病灶的形成,动脉壁新生内膜中增多的细胞主要来源于动脉中膜的平滑肌细胞,LPA通过Rho信号通路诱导动脉中膜的平滑肌细胞从血管中层迁移到内膜,并且大量增生是AS发展和致使管腔狭窄的重要过程。
内皮细胞的损伤、血管平滑肌细胞增生和变性、单核巨噬细胞浸润、血脂代谢异常、泡沫细胞大量堆积、血小板黏附和血栓形成等是AS斑块形成的病理基础。动脉粥样斑块中脂质成分主要是氧化LDL,其活性成分主要是LPA,人类AS斑块中LPA水平较正常组织高13倍,LPA可通过上调炎症细胞因子、黏附分子的表达,促进炎症细胞的迁移和浸润,抑制巨噬细胞和T淋巴细胞的凋亡等途径使斑块不稳定性增加[4]。高浓度LPA具有激活基质金属蛋白酶的作用[5],基质金属蛋白酶是降解细胞外基质,导致纤维帽不稳定或破裂的主要酶系[6]。LPA活化单核细胞和T淋巴细胞,促进其表达和分泌基质金属蛋白酶,导致斑块不稳定或破裂,若发生于AS斑块的肩部则可加速纤维帽降解,最终斑块破裂、血栓形成[4]。
1.2LPA与血小板的活化聚集和血栓形成LPA是一种强效血小板活化剂,LPA通过激活Edg家族特异性G蛋白启动血小板活化。Motohashi等[7]发现,LPA诱导的血小板活化是通过LPA1和LPA3受体实现的。血小板活化产生LPA的作用具有正反馈的特点,即活化聚集的血小板产生LPA,而产生的LPA又可进一步促进更多的血小板聚集。这种正反馈的放大作用提示,LPA在血栓形成级联反应的起始阶段可能有重要的调控作用。LPA可以启动磷脂酶C乙酰化,乙酰化的磷脂酶C与血小板活化因子结构相似,所以其功能也类似于血小板活化因子,具有活化血小板的作用。LPA可以调节活化血小板与可溶性纤维蛋白原结合的受体,进而启动可溶性纤维蛋白原和血小板的结合,促使纤维蛋白原水解成纤维蛋白,从而为凝血及血栓形成奠定基础。此外,LPA还可激活血液循环系统的多种细胞,1～5 μmol/L的LPA可以激活红细胞的钙通道,启动红细胞的血栓前性质,促进血栓的发展。
1.3LPA和脑血管痉挛内皮素1是内皮细胞释放的一种肽类物质,是很强的血管收缩剂。LPA可显著增加脑血管内皮细胞释放内皮素1,并可以拮抗由cAMP介导的脑血管扩张。LPA还可通过促进内皮素1的分泌引起幼猪脑血管床剂量依赖性的血管收缩。因此,LPA可能通过促进内皮素1的分泌引起脑血管痉挛。LPA可能作为内皮素1的介质来诱导血管收缩[8],或是内皮素1直接刺激脑实质细胞释放LPA,故LPA同内皮素1可相互作用导致缺血性脑卒中进一步的发生发展。
2LPA和AP对缺血性脑卒中的诊断价值
2.1LPA作为急性脑梗死诊断和预后评估的重要生物学指标脑梗死急性期血小板活化程度高,LPA参与了急性脑梗死发生、发展的病理生理过程。进展型脑梗死组血浆LPA水平较稳定型脑梗死组明显增高,说明血浆LPA水平越高,血小板活化程度越高,越有可能形成新的血栓而致梗死范围继续扩大,应加强抗血小板及抗凝治疗。LPA参与了急性脑梗死发生、发展的病理生理过程,其增高程度与脑梗死患者病情稳定和进展密切相关[9]。詹细平等[10]通过对62例急性脑梗死患者和62例健康者的研究发现,脑梗死组血浆LPA水平显著高于健康组,死亡组血浆LPA水平显著高于生存组,重度功能障碍组血浆LPA水平显著高于中度功能障碍组,中度功能障碍组显著高于轻度功能障碍组。王志晔等[11]研究表明急性脑梗死患者血浆LPA、AP、LDL水平增高,急性脑梗死合并颈动脉不稳定斑块患者的血浆LPA水平显著高于稳定性斑块患者,提示血浆LPA的水平可以反映颈动脉粥样硬化斑块的稳定性。若早期检测LPA水平,可指导临床用药,尽早控制脑梗死病情进展,以改善预后。同时,LPA水平检测可作为脑梗死恢复期或脑梗死后二级预防的临床检测指标,以及有卒中危险因素一级预防血栓事件发生的干预指标。
2.2LPA是短暂性脑缺血发作早期的标志物近年来的研究发现,LPA在动脉粥样硬化和心脑血管疾病发生过程中起关键作用,而且有可能作为血栓形成前的一种释放物,标志血栓形成的启动和发生[12-13]。LPA主要由活化的血小板及LDL在轻度氧化过程中产生,产生的LPA反过来又可激活血小板和血管内皮细胞[14]。LPA实际上是LDL的活性部分,被它修饰的LDL可启动血小板活化,刺激血管内皮细胞应激纤维及细胞间隙形成。LPA位于动脉粥样硬化斑块内,是其基本的激活血小板的脂类。在人类颈动脉粥样硬化斑块中,LPA位于其脂质的中心区,它的含量最高,是最强的导致血栓形成且易脱落的部分[13]。Siess等[12]提出LPA是重要的促动脉血栓形成因子,对预防和治疗缺血性心脑血管病均具有重要的意义。李振光等[15]通过对128名短暂性脑缺血发作(TIA)患者和118名健康体检者研究发现,TIA组患者血浆LPA的含量显著高于对照组(P 3阿司匹林和氯比格雷对血浆LPA的影响
LPA主要由活化的血小板和LDL在轻度氧化过程中产生,产生的LPA反过来又可以进一步促进血小板聚集,促进血栓形成[17]。这种正反馈的放大作用提示,LPA在血小板聚集、活化和TIA的病理过程中起着重要的作用。应用氯吡格雷和阿司匹林可降低LPA水平,这可能是主要因为这两种药物具有抗血小板聚集作用,抑制了LPA的正反馈,而氯吡格雷效果更明显,且在控制TIA发作频率方面,效果优于阿司匹林,这与国内的临床研究结果相符[18-19]。
综上所述,LPA可以作为缺血性脑卒中的预警因子,血液中的LPA主要由聚集活化的血小板产生,LPA水平的增高提示体内血小板活化,血栓形成过程启动或已形成血栓,并有发展成缺血性脑卒中的危险,因此LPA可以作为一种分子标志物来反映血小板的活化程度[20]。LPA对于血小板活化聚集和血栓形成有着预警的意义,检测LPA可以早期发现缺血性脑卒中的危险性,从而可以采取相应措施及时治疗。但LPA作为一种预警指标应用于临床时应注意以下几点:LPA水平升高并非等同于必定会导致血栓形成,LPA水平升高只说明具有血栓形成倾向或已形成微血栓,并非诊断缺血性脑卒中的指标;不是所有的缺血性脑卒中发生前LPA水平都会升高,如脑血管痉挛、血液动力学异常导致的脑卒中无需经过血小板的激活过程;卵巢癌和其他许多疾病可引起LPA释放,故需除外其他疾病引起的LPA水平升高。AP是脑缺血缺氧后自由基释放导致磷脂酶活性增高和磷脂膜受损所产生的早期释放物,是缺血性脑损伤及其严重程度的敏感性指标,但目前对AP的研究甚少,根据AP的来源分析,AP可以预测和评估短暂性脑缺血发作、症状性颅内外动脉狭窄和慢性脑供血不足等脑缺血缺氧的程度,具有重要的研究价值和广阔的应用前景。LPA是血小板活化早期的标志物,而AP是脑缺血缺氧早期的标志物,二者联合更能说明是缺血性脑卒中的预警因子。
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(收稿日期:2010-08-14)
