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[中图分类号]R576 [文献标识码]A [文章编号]1672-4208(2009)11-0040-03 过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，属于核激素受体超家族。其广泛存在于各类组织细胞中，参与各种炎症反应、肿瘤等细胞因子基因的转录表达过程，越来越受到人们关注。其在消化系统特别是胰腺组织的特异性存在，为胰腺疾病发病机制和治疗方法的探讨提供了新的视野。本文就其与胰腺相关疾病的研究进展进行综述。
1 PPARγ及其配体概述
1.1 PPAR亚型、组织分布PPAR为配体依赖性转录因子，属于II型核受体超家族成员，有三种亚型：PPARa、PPAR13(即PPAR8)、PPARγ。其组织表达具有特异性。PPARa在肝细胞、棕色脂肪组织、肾、心脏高表达，在回肠、肾上腺和膀胱中等表达，在小肠、骨骼肌、胸腺、睾丸、肺、胰腺、胎盘中低水平表达；PPARζ表达较为广泛，主要在肠、肾、心表达，除脂肪组织和肝脏外其他组织中含量均比另两类亚型高；PPARγ主要在肝脏、肾脏、心脏高表达，在肺、脑、睾丸、骨骼肌、脾等均中低表达。PPARγ编码基因位于染色体3p25，编码三种PPARγmRNA：γ1、γ2、γ3。PPARγ1为主要亚型，分布与PPARa相似，PPAR啦主要分布在脂肪、平滑肌、免疫系统、肝脏、视网膜；PPARγ3主要分布在脂肪细胞、巨噬细胞和结肠。
PPARγ能被过氧化物酶体增殖物激活表达，即被脂肪酸、白三烯拮抗物、邻苯二甲酸盐等化合物激活。转录后调控依赖于配体结合，激活后常与维甲酸受体(RXR)或糖皮质激素受体结合成异二聚体，在于其上有靶基因的特异性DNA序列结合，即过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxi-some proliferators responsive element，PPRE)，从而发挥转录后调控作用PPAR/RXR能被PPARγ的配体或RXR的配体单独或协同激活。主要经历三个步骤：1)无活性PPAR在配体、热休克蛋白72或受体配体作用下。经细胞信号转导使PPAR的磷酸化改变；2)活化受体通过与靶基因启动子去的PPRE识别，以异二聚体发挥作用；3)异二聚体在其他共同激活蛋白或抑制蛋白参与下调控靶基因的激活或抑制，发挥生物学效应。其配体已经作为一类治疗糖尿病的临床药物广泛应用，同时许多研究还显示其在肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡机制中还具有调控作用。
1.2 PPAγ配体 PPARγ配体包括天然配体和合成配体两类：合成配体主要为噻唑烷二酮类药物，包括哌格列酮、环格列酮、曲格列酮(TGZ)及罗格列酮等，对PPAγ有高度选择性，临床用于2型糖尿病的治疗，其用于炎症反应调控的研究正在进行中；含有酪氨酸结构的药物如GW1929、GW7845等；a烷基B苯丙酸类物质如SB213068；苯乙酸衍生物L-796449；某些非甾体类抗炎药物如氟灭酸、布洛芬等，为PPARγ较弱的配体。天然配体来源于饮食及机体代谢产物，饮食来源的多不饱和脂肪酸如亚油酸、亚麻酸等，主要为前列腺素D2衍生的一系列代谢产物，以1，5一脱氧一前列腺素J2(15d―PGJ2)的应用最为广泛。
2 PPARγ及其配体与胰腺癌
胰腺癌可有上腹不适隐痛、食欲减退消瘦、梗阻性黄疸、腹部包块、腹水等症状体征及肝肺骨骼等的早期转移表现，发展迅速，确诊时往往已进人晚期，失去手术时机，确诊患者的5年生存率仅有1～4％。
研究显示PPARγ在人类的胰腺癌细胞和组织中有明确的表达，而邻近正常组织中无表达。其活化能致肿瘤细胞生长停滞诱导脂肪细胞、单核细胞和肿瘤细胞的分化，促进肿瘤细胞凋亡。可以通过促进胰腺癌细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成而参与胰腺癌的发生和发。
国内董育玮等对于PPARγ在胰腺癌中的作用机制的一系列相关研究显示，PPARγ在胰腺癌的生长中起负调节作用，PPARγ配体15d―PGJ2及维甲酸受体α(RXRot)配体9-cis-RA联合培养的瘤细胞细胞周期G1期停滞，s期比例下降；与对照组相比，15d―PGJ2组、9-cis―RA组及联合组中裸鼠移植瘤组织p27Kipl表达显著增加，而p21Wafl表达无明显改变，罗格列酮体外实验也证实到相同的结论。罗格列酮治疗组中PCNA主要表达于未发生坏死的肿瘤细胞处，且表达强度和区域小于非治疗组，提示可能通过上调p27Kipl、p21 Wall表达，下调PCNA表达，诱导细胞周期G1期停滞及抑制s期发展；胰腺癌细胞分泌的VEGF受到抑制且呈时间和剂量依赖性，罗格列酮能显著下调裸鼠移植瘤组织VEGF表达，免疫组化显示治疗组和对照组均有IV型胶原蛋白的表达，治疗组表达相对较少，对照组有新生微血管的形成，提示罗格列酮可能通过抑制新生血管生成抑制移植瘤的生长；可诱导胰腺癌细胞凋亡的发生及凋亡比率的增加，体内给予PPARγ激动剂罗格列酮导致裸鼠移植瘤组织的AI明显高于未给药的对照组，其活化具有诱导胰腺癌细胞发生凋亡的作用，可能通过上调凋亡基因bak、bax表达及下调抗凋亡基因bcl―xl、Sur-vivin实现的；其机制可能不仅依赖于PPAR活化，还涉及拮抗NF―KBP65活性蛋白和AP-1表达。与国外的相关报道结论基本一致。
另一重要机制是诱导肿瘤抑制基因PTEN表达，PTEN蛋白为磷酸肌醇脂磷酸酶，可使三磷酸肌醇酯去磷酸化，抑制PKB/AKT活性，促进细胞凋亡和抑制细胞周期而抑制胰腺癌细胞生长和增殖。陈国胜等的研究表明环氧化酶-2(COX-2)在胰腺癌发生、浸润和转移中发挥重要作用，联合应用NS398和罗格列酮具有协同抑制细胞生长的作用。Motomura等对胰腺癌细胞PK-1及PK-9的研究显示，TGZ通过调节细胞肌动蛋白的结构使PPAR-γ活化后对胰腺癌细胞动力的抑制作用和细胞形态学的改变。
3 PPARγ与急性胰腺炎
急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)发病急，进展快，病情重，死亡率高。一旦发展到重症急性胰腺炎(severe acutepanereafitis，SAP)继发感染，死亡率可高达30％-40％。目前认为，导致患者早期死亡的主要原因是严重的炎症反应，SAP及伴发的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官功能不全综合症(MODS)。由于不同致病因子引起胰腺腺泡细胞损伤，释放大量胰酶，使白细胞过度活化释放大量炎症因子、促炎症介质，发生瀑布式级联放大效应，导致胰腺及全身器官损害。
PPARγ除调控脂肪细胞分化、脂质和糖代谢作用外，还参与炎症反应和免疫调剂，PPARγ激活物可抑制IL-6、IL―18VCAM―1、TNF-α等炎症因子表达，干扰转录NF― KB的活化，阻止脂多糖引起的单核细胞、中性粒细胞样HL60细胞与内皮细胞结合，减少炎症细胞积聚和炎症因子释放，抑制炎症反应。
聂盛丹等的研究显示，诱导AP后血浆淀粉酶显著增高，胰腺组织坏死明显，可见大量中性粒细胞浸润，血浆TNF―α水平增高。各种致病因素导致胰腺细胞损伤，释放的大量胰酶及胰腺坏死产物使白细胞过度活化，释放出促炎细胞因子、炎症介质，炎症反应进一步扩大最终导致重症患者发生全身炎症反应综合征和多器官功能损害。瀑布式的炎症反应中释放TNF-α、IL-6、IL-1、IL-8、ICAM-1、VCAM-1和PAF等大量炎症因子，其中TNF―α是AP最早增高的因子，是多种细胞因子的始动因子。给予罗格列酮治疗的AP大鼠血浆淀粉酶、胰腺组织的病理损伤及炎性细胞浸润均显著低于AP模型组大鼠，对AP大鼠的胰腺损伤具有保护作用。AP模型组大鼠胰腺组织病理损伤显著的同时NF―KB的表达及TNF-α显著增高，而预先给予罗格列酮治疗可明显改善胰腺病理损伤和炎性浸润，显著降低NF―KB及TNF―α水平。推测PPARγ激动剂对胰腺炎大鼠的保护作用与抑制炎症反应有关，其机制涉及NF―KB活化表达下降和TNF―α合成减少。
徐萍等的研究也显示，胰腺炎发病后病情加重的核心问题主要涉及单核细胞、中性粒细胞(PMN)、血管内皮细胞(VEC)等的参与介入，其释放的多种细胞因子和炎性介质如ICAM―1在病情演变中起至关重要的作用。其研究采用吡格列酮对AP大鼠实施干预显示干预组胰腺ICAM-1表达减低，高峰提前6小时，病理评分改善，且ICAM―1下调与组织学评分减低有一致性。与国外相关报道具有一致性。提示PPARγ激动剂有望成为治疗胰腺炎的新药靶点。
4 PPARγ及其配体与慢性胰腺炎
慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)是由于各种原因所致的胰腺实质发生的进展性炎症反应，可引起胰腺组织坏死、纤维化，胰腺腺泡和胰岛细胞萎缩消失，最终导致胰腺组织结构的不可逆性损伤和胰腺内、外分泌功能不全。
活化的胰腺星状细胞(PSC)是胰腺纤维化过程中的主要效应细胞。
PPAR-γ可调控组织的生长、增生和炎症反应。近来研究表明，PPARγ能与其配体曲格列酮结合为PSC体外活化的拮抗物，减少PSC的增生和α―SMA的表达，一定程度上阻断PSC的活化，从而减轻胰腺炎症和纤维化的进程。Masamune A等的研究也显示，PPAR-γ配体罗格列酮和15d―PGJ2可抑制PDGF诱导的PSC增生，减少α －SMA和αl前胶原mRNA的表达，且15d―PGJ2可抑制IzB―α的降解以降低NF―KB的活性。PPAR-γ及其配体对抑制胰腺纤维化相关基因的表达及转录因子在靶基因调控方面的作用值得进一步研究。
PPAR-γ及其配体明显减轻胰腺炎症和纤维化进程的作用，昭示其在慢性胰腺炎和纤维化的分子和基因水平的治疗上有较乐观的应用前景，总之，随着分子生物学和基因工程技术的发展，分子药物和基因治疗越来越受到关注，为许多仍未解决的医学难题带来了新的解决思路。PPAR-γ及配体在胰腺组织中特异性表达，广泛参与各种炎症反应、肿瘤等细胞因子基因的转录表达过程，从中发挥了极佳的调控和抑制作用。其噻唑烷二酮类合成配体已广泛用于2型糖尿病的治疗。随着对PPAR-γ及其配体研究深入，明确其在炎症反应调控的作用机制、探讨药物新用也成为热点。随着其作用机制的进一步明确，极有可能为急、重、凶险的胰腺疾病找到新的治疗靶点，使其不再可怕，大大降低胰腺疾病的死亡率。过氧化物酶体增殖物活化受体γ及配体的临床应用前景极其乐观。
